К 1510 году манера Босха заметно изменилась. Многофигурные, переполненные разнообразными персонажами композиции с обилием фантастических существ все больше уступали место сценам с небольшим числом действующих лиц, представленных «крупным планом». В предшествующий период Босх уже экспериментировал в данном направлении (например, в «Несении креста», Музей изящных искусств в Генте), но в завершающий период его творчества особое место заняли поясные изображения с чуть пониженной точкой зрения. Это, несомненно, отголосок вероятного итальянского путешествия и прежде всего пребывания в Венеции – сходный процесс «монументализации» форм происходил и в творчестве Альбрехта Дюрера уже после первого его путешествия в Италию в 1494–1495 годах. Композиционный тип поясных фигур в североитальянской живописи разрабатывался во второй половине XV века Андреа Мантеньей и Джованни Беллини. В XVI веке он был в постоянном «арсенале» использовавшихся живописцами изобразительных формул, поскольку они имели постоянный спрос на художественном рынке.
Разоренный пожаром город, охваченная огнем башня, гигантские костры, освещающие сумрак ада, – постоянный мотив в творчестве Босха, начиная от его ранней картины «Семь смертных грехов» (1475–1480, Прадо, Мадрид) и вплоть до самых последних работ. Приверженность этому мотиву имеют подоснову в личном жизненном опыте мастера: 13 июня 1463 года почти вся городская застройка в Хертогенбосе была дотла уничтожена пожаром, что, видимо, оставило неизгладимый след в памяти будущего художника. Образ пламени соединился с главной темой творчества Босха – темой адских мучений и геенны огненной, ожидающей тех, кто не исполняет Господнего закона. Литературный источник мотива – библейский текст о разрушении Богом двух погрязших в грехе городов – Содома и Гоморры, – на которые просыпался дождь из огня и серы. Но вряд ли уподобление Хертогенбоса библейским городам содержит в себе скрытое обличение пороков общества той эпохи, скорее это напоминание, духовный призыв, обращенный к тем, кто способен внимать и размышлять. Мотив пожара появляется и в работах других нидерландских художников – современников Босха или его последователей. Замысел картины «Лот с дочерьми» Луки Лейденского, все небо в которой пронизано огненными зарницами, возможно, навеян завораживающими отблесками босховских костров.
События второго десятилетия XVI века стали ключевым моментом в истории Европы. За несколько лет экономическая, политическая и религиозная системы были разрушены до основания. Наиболее показательным явлением стала волна протестов против действий католической церкви, в частности против практики продажи индульгенций, вызвавшая к жизни движение лютеранской Реформации. Критика, а после открытый разрыв с католицизмом, спровоцированный немецким монахом-августинцем Лютером, проходил на фоне общеевропейского подъема богословской и философской мысли и, несомненно, должен был отразиться и в творчестве Босха. Постоянные обличения священнослужителей, безумие человечества, изуродованного грехом и идущего прямой дорогой к адским мукам, повсеместная развращенность священников, думающих лишь о наживе, – вот основное содержание картин мастера. По крайней мере, в конце жизненного пути, в момент подведения итогов, живописец полностью разделяет тревоги своего времени, отразившиеся и в творчестве его великих современников – Леонардо да Винчи, Дюрера и Грюневальда. Удел его времени – напряженный и сосредоточенный поиск места человека во Вселенной.
Период творческой зрелости Босха отмечен открытиями в области пейзажа и упрощением композиций, в которых главное место стало отводиться психологической характеристике персонажей, данных крупным планом. Последние работы мастера демонстрируют переход его творчества на новую ступень. «Страшный суд» из Мюнхена (1506–1508, Старая пинакотека) или Венский триптих (ок. 1504, Академия изобразительных искусств) свидетельствуют о возвращении к типу композиций раннего периода: мелкие фигуры, размещенные на нескольких горизонтальных регистрах, заполняют всю картинную плоскость. С ранними триптихами их сближает и тема видений. Наиболее полной и развернутой программой такого рода отличаются «Святой Антоний» (1510, Прадо, Мадрид) или «Блудный сын» (ок.1510, Музей Бойманса-ван-Бейнингена, Роттердам), а также «Триптих Бронхорст-Боссюйсе», или «Поклонение волхвов» (1510, Прадо, Мадрид). Мир и гармония в этих произведениях – лишь видимость. Множество мелких деталей в картинах указывают на присутствие в мире бесовского начала, а это значит, что представление мастера о человечестве по-прежнему остается пессимистическим.