Екатерина стремилась проводить различие между теми, кто искренне привержен новой вере, и недовольными режимом Гизов; даже между просто убежденными протестантами и теми, кто готов бунтовать во имя распространения протестантских убеждений. По инициативе Екатерины в мае 1560 года был принят Роморантенский эдикт. Этот указ ограничил рассмотрение религиозных судебных дел церковными судами, которые не имели полномочий назначать смертную казнь. Она также выступала, причем успешно, за установление мира с Англией и отказ Франции от активного участия в шотландских делах, что, наверное, стало легче делать после смерти Марии де Гиз.
В августе, по совету ведущего протестанта адмирала де Колиньи, Екатерина Медичи назначила заседание совета в полном составе – разумный шаг для ограничения всеобъемлющего влияния, которым поначалу обладали де Гизы. Она сама произнесла вступительную речь, выразив надежду, что советники смогут найти политический курс, при котором король «получит возможность сохранить скипетр, его подданные – облегчить страдания, а недовольные – удовлетвориться». Однако грядущие события опередят этот миролюбивый план.
Первое из этих событий касалось Бурбонов. Антуан и особенно Конде, предпочитавшие верить в военную силу, а не собрания Екатерины, всю осень готовились к вооруженному противостоянию. Конде арестовали, а его жену заключили в тюрьму, в то же время ходили слухи, что Гизы, совместно с испанцами, планировали захватить Жанну д’Альбре и ее сына. Однако второе событие все равно оказалось еще более значительным. Молодой король Франциск II, несмотря на свою страсть к охоте, всегда был слабым и болезненным, и 9 ноября после скачки в холодную погоду он заболел.
Скоро выяснилось, что его состояние вызывает серьезные опасения. Екатерина Медичи писала, как тяжело «видеть, сколь ужасную боль испытывает король, мой сын». У Франциска II образовался нарыв в ухе, и началось заражение крови. Всем, даже его матери, пришлось задуматься, что произойдет, если случится худшее.
Наследнику престола Карлу, следующему сыну Екатерины, было всего десять лет, соответственно Национальное собрание будет решать вопрос о регентстве. Не исключалось, что выбор представителей сословий мог пасть на Антуана Бурбонского, несмотря на то, что его брат Конде в этот момент находился под угрозой смертного приговора. Такое решение не оставило бы Екатерине никакого значительного места. Смело вызвав к себе Антуана Бурбонского, она (в присутствии Гизов) обвинила его в участии в вероломном заговоре.
Напуганный перспективой получить такой же приговор, как его брат, Антуан невнятно предложил отказаться от своих прав на регентство в пользу Екатерины Медичи; она тут же согласилась на сделку, приведя примеры других королев-матерей, правивших от имени своих малолетних сыновей, прежде всего королеву XIII века Бланку Кастильскую, мать почитаемого Людовика IX. Де Гизы беспокоились, что их тоже призовут к ответу за сомнительную роль в судебном преследовании Конде, и прекрасно понимали, что их влияние пострадает, когда племянница Мария уже не будет королевой. Екатерина примирила обе стороны и предложила им обняться. Противопоставив своих соперников друг другу, она как бы поднялась над схваткой. Екатерина превратилась в искусного политика, это достижение можно назвать триумфом ее личной дипломатии.
Франциск II скончался 5 декабря 1560 года, пробыв на троне всего 16 месяцев. Для Екатерины Медичи настал благоприятный момент. Один английский дипломат написал: «Королева радовалась смерти своего сына короля Франциска, потому что она им не руководила». Созвав заседание совета, Екатерина объявила советникам: «Поскольку Господу было угодно лишить меня моего старшего сына, я намереваюсь покориться произволению Божию и служить, помогая в малой мере своего опыта, королю моему, второму сыну [Карлу IX]».
Она сказала совету, что решила «держать его подле себя и управлять государством, как должна делать преданная мать. Принимая на себя эту обязанность, я желаю, чтобы вся корреспонденция отправлялась в первую очередь мне; я буду открывать ее в вашем присутствии и, в частности, в присутствии короля Наварры [Антуана Бурбонского], который займет первое место в совете как ближайший родственник короля…».
Антуан согласился и принес клятву верности, так же поступили де Гизы. Обе стороны приписали действия, вызвавшие прежнюю враждебность, приказам усопшего Франциска II; Екатерина Медичи поддержала их доводы, довольная ситуацией, которую сама создала. В возрасте 41 года она добилась огромной власти. Венецианский посол писал, что ее воля стала верховной: «С этих пор именно она будет участвовать в самых важных переговорах». Еще до конца того года она провозгласила себя правителем королевства: «Екатерина милостью Божией королева Франции, мать короля».