В начале 1528 года Писарро вернулся в Панаму и, не встретив там понимания у местного испанского губернатора, отправился в Европу. В Испании он для начала был посажен в долговую тюрьму по долгу многолетней давности, а потом его принял Карл V. Плюс летом 1529 года он встретился в Толедо с Эрнаном Кортесом. От короля он получил назначение пожизненным губернатором и генерал-капитаном, титул наместника «провинции Перу», а также новый дворянский герб и звание рыцаря ордена Сантьяго.
В январе 1530 года Писарро отплыл обратно в Панаму.
Вернувшись в Америку в 1531 году, Писарро в следующем году проник вглубь Перу, воспользовался междоусобицами туземных правителей, завладел краем и вступил в в столицу инков Куско. Имея на руках «Requerimiento», специальный королевский документ, официально разрешающий завоевание новых территорий, Писарро приступил к организации управления страной, проявив при этом неплохие административные способности, но вместе с тем – вероломство и крайнюю жестокость, поражавшие даже испанцев тех времен.
В 1535 году Писарро основал нынешнюю столицу Перу – город Лима (тогда Писарро назвал город Сьюдад-де-лос-Рейес, что в переводе с испанского означает «Город королей»). Также в 1535 году Писарро получил титул маркиза де Атавильос.
Отличаясь завистливым и мстительным характером, он не мог ужиться со своим сподвижником Диего де Альмагро и вступил с ним в ожесточенную борьбу. Она кончилась поражением Альмагро, провозгласившего себя новым губернатором Перу, и его казнью 8 июля 1538 года.
После этого большинство «альмагристов» поплатилось за верность своему вождю имуществом, отобранным в пользу Писарро и его братьев. Однако Писарро недолго пользовался своим торжеством: уже в Лиме группа оставшихся на свободе «альмагристов» во главе с сыном казненного Диего де Альмагро организовала заговор. Убить Писарро планировалось после традиционной молитвы в столичном храме в воскресенье 26 июня 1541 года. Но Писарро передумал идти в собор и утром организовал в своем дворце прием, и тогда туда ворвались 12 вооруженных заговорщиков. Гости разбежались. Некоторые выпрыгивали прямо из окон, и только три человека остались с губернатором. Сам Франсиско Писарро защищался в спальне мечом и кинжалом. Он дрался отчаянно, зарубил одного из нападавших, но вскоре был убит, получив множество ранений.
Поздно ночью он был тайно похоронен на городском кладбище несколькими своими сторонниками. В 1607 году его останки были перенесены в столичный собор.
Писарро показал себя человеком несравненной выдержки и хорошим командиром <…> Он не умел ни читать, ни писать, и его мастерство как наездника было весьма скромным, поскольку он не имел с малолетства дела с лошадьми. Известный сплетник и автор мемуаров Алонсо Энрикес де Гусман описывал его словами: «Добрый товарищ, без всякого намека на тщеславие или напыщенность» <…> В привычках он был старомоден и практически никогда не расставался с тем нарядом, какой носил во времена своей юности: длинный черный плащ до земли, белые сапоги из оленьей кожи и белая шапка; свой меч и кинжал он тоже носил так, как было принято в старину <…> Несмотря на все перечисленные добрые качества, он, как и большинство конкистадоров, был всегда готов проявлять жестокость к своим врагам, а также безжалостно убивать индейцев, чтобы достичь психологического превосходства, компенсируя тем самым свой недостаток в численности.
В истории завоевания европейцами Нового Света Франсиско Писарро показал пример жестокой эксплуатации населения Южной Америки с целью максимально быстрого обогащения. Вероломно захватив царя инков Атауальпу, он получил за него огромный выкуп слитками серебра и золота и через несколько дней предал пленника смертной казни через повешение.