6 мая снова, в последний раз, был пересечён экватор, а меньше чем через месяц показался самый западный из Азорских островов — Флорес. Обойдя с севера Азорский архипелаг, моряки прямым курсом направились к Англии и 16 июня «положили якорь пред городом Портсмутом. 23 июля увидел я опять с неописуемым чувством город Ревель, который оставил три года назад, хотя с приятными надеждами, но не без боязни; счастье благоприятствовало моему путешествию...»
3 августа 1818 года «Рюрик» завершил плавание, бросив якорь на Неве прямо перед домом графа Н.П. Румянцева, организатора экспедиции.
Третье кругосветное...
Произведённый по возвращении на родину в капитан-лейтенанты, Коцебу был назначен офицером по особым поручениям начальника Ревельского порта.
Вскоре Отто Августович женился на Амалии Цвейг и зажил спокойной жизнью в Ревеле, работая над книгой о плавании на «Рюрике». Книга вышла в Петербурге в трёх томах, в сокращённом виде она появилась в переводе на немецкий, английский и голландский языки.
Прошло почти пять лет, и Коцебу отправился в новое кругосветное путешествие. В январе 1823 года Александр I назначил его командиром 24-х пушечного шлюпа «Предприятие». Строительство шлюпа заканчивалось на петербургской верфи корабельным инженером А.А. Поповым. Это было первое судно, построенное в России в закрытом эллинге. Его размеры и вооружение значительно превосходили то, что имел «Рюрик». Коцебу предстояло повторить плавание к берегам Русской Америки. Это было его третье кругосветное путешествие, как у Джеймса Кука. Экипаж состоял из 118 человек, в нём были люди, ставшие впоследствии очень известными. Адмиралами стали лейтенанты Т. Кордюков, Н. Римский-Корсаков, мичманы А. и П. Моллеры, граф Л. Гейден. Крупными учёными — натуралист И. Эшшольц, астроном В. Прейс, физик Э. Ленц, геолог Э. Гофман.
Александр I, лично покровительствовавший экспедиции, побывал на шлюпе перед его отправлением из Кронштадта. Салют из всех орудий крепости и стоявших на рейде кораблей по случаю прибытия императора проводил «Предприятие» в далёкое плавание.
Якоря подняли 28 июля 1823 года, и под всеми парусами шлюп вышел в море. Возле острова Готланд неожиданный шторм, продолжавшийся ровно сутки, стал для нового судна первым испытанием. Две недели спустя в проливе Каттегат ждало второе испытание: сильнейшая гроза с оглушительными раскатами грома и молниями. У Канарского острова Тенерифе произошло несчастье: один матрос по неосторожности упал за борт. Спасти его не удалось — налетевший как раз в этот момент шквал отбросил шлюп в сторону, матроса не обнаружили среди волн. Когда подошли к крепости Санта-Крус, шлюп был обстрелян из крепостных орудий. Коцебу не мог понять причины враждебных действий — войны с Испанией не было. Видимо, произошло какое-то недоразумение, но, не дождавшись разъяснения, Коцебу вынужден был, не заходя на остров, взять курс на берега Бразилии.
В приэкваториальных водах Атлантики впервые в мировой практике была взята проба глубинной воды с помощью изобретённого русским физиком академиком Иваном Парротом вместе с Эмилем Ленцем морского батометра. Добытая с глубины 500 саженей (265 м) вода, имевшая температуру (у экватора) всего 6 °С, показалась холодной как лёд. На поверхности воды температура была +25 °С. Вторая попытка измерения с опусканием батометра на 1000 саженей окончилась гибелью уникального прибора: трос оборвался, не выдержав давления воды. Но второй батометр Паррота-Ленца, предусмотрительно взятый в плавание, верно прослужил до конца экспедиции.
Выстрелами из пушек и весёлым празднеством в честь Нептуна было отмечено на борту корабля пересечение экватора, состоявшееся 21 октября. А ранним утром 1 ноября возникший из вод морской пустыни мыс Фрио обозначил вход в бухту Рио-де-Жанейро.
Впечатления от знакомства с городом Январская Река (так переводится название бразильской столицы) Коцебу выразил в следующих словах: «Только обладая самым богатым воображением, можно представить себе эти живописные ландшафты, эту пышную исполинскую растительность, которая во всём своём многообразии, сверкая тончайшими переливами красок, щедро покрывает долины и горы вплоть до морского побережья...»
Но работорговлю и нечеловеческое обращение с неграми (с ними постоянно прибывали корабли из Африки) Коцебу назвал «возмутительным контрастом к прелестям чудесной природы Бразилии».
«Торговля людьми — позорное пятно на цивилизованных государствах», — писал он.