Творчество Луцилия примыкает к тому сатирическому жанру «серьезно-смешного», который культивировался в популярно-философской литераторе. Пародия, ямбография, диатриба, послание, сатирические повествования в жанре Мениппа — составные элементы стиля Луцилия; рассуждения на отвлеченные темы сливаются воедино с анекдотами, сценками, с живым диалогом. Некоторые стихотворения имеют повествовательную канву — собрание богов, путешествие, пир, а отдельные сцены нередко напоминают типические ситуации «новой» комедии и мима. Но вместе с тем творчество Луцилия порождено бурной обстановкой конца II в. и является орудием политической и культурной борьбы. Поэт стремится не к отвлеченной, типизирующей трактовке, а изображает индивидов, своих современников, под их реальными именами. В направленности на обличение и осмеяние отдельных лиц античные критики видели наиболее характерную особенность Луцилия и сближали его в этом отношении с «древней» комедией. Другая особенность сатиры Луцилия, отличающая ее от популярно-философской литературы, состоит в исключительном пользовании стихотворной формой. Луцилий начал с привычных в ямбографии и комедии ямбо-трохеических размеров, но затем остановился на гексаметре.
Политическая, морально-философская или бытовая тематика, разработка темы в «серьезно-смешном» стиле с упором на осмеяние отдельных лиц, стиховая, преимущественно гексаметрическая форма — таковы отличительные черты «Смешанных стихотворений» («Сатур») Луцилия; они стали основополагающими для всего жанра римской «сатиры».
Луцилий много писал. Античность знала 30 книг его «сатур», и от них сохранилось около тысячи фрагментов. Фрагменты эти, однако, очень незначительны по величине и лишь в немногих случаях можно составить себе более или менее вероятное представление о целом. Так, одна из сатир содержала своего рода литературную программу. Луцилий пишет не для масс, его дидактика обращена к верхушечным слоям и рассчитана на средний уровень их образованности. Он не хочет иметь своими читателями ни «ученейших», ни «неучей». Сатира эта построена в форме диалога: собеседник рекомендует Луцилию обратиться к более невинной тематике исторического эпоса, но поэт отвергает эти темы, как не отвечающие его личным склонностям; он хочет писать «от сердца». Столь же отрицательно относится Луцилий и к мифологическим сюжетам. Как это обычно в популярно-философской литературе, он издевается над мифологическими чудовищами трагедий и охотно пародирует высокий стиль своего современника Акция. В другой сатире он прославляет философию, которая освобождает человека от предрассудков и страстей.
По содержанию сатиры весьма разнообразны. Большое место занимают моральные темы. Луцилий рассуждает об истинной и ложной дружбе, о корыстолюбии и воздержности, об удовлетворенности и зависти, о роскоши, обманах, притворстве и добродетели. Моральное разложение аристократии давало богатый материал для иллюстрации отвлеченных положений римскими бытовыми примерами. В духе сципионовского кружка Луцилий ополчается против корыстолюбия и взяточничества, против грекомании. Неоднократно возвращается он к вопросам любви и брака, полемизируя, между прочим, с цензором 131 г. Метеллом, который произнес речь в защиту брака, как социального института. Целая серия юмористических бытовых зарисовок содержалась в сатире, описывавшей путешествие поэта в Сицилию. Наряду с этим трактуются литературные темы, даже учено-филологические, например вопросы грамматики. Наибольшей резкости сатира Луцилия достигает там, где речь идет о политических антагонистах. Позднейшие римские сатирики единогласно свидетельствуют о том, что Луцилий «бичевал город», нападая «и на вельмож и на народ». Одну из его политических сатир удалось в общих чертах восстановить. Она представляет собой повествование о «совете богов», пародирующее «Анналы» Энния. Боги собрались на совет по вопросу о том, можно ли еще спасти государство и народ Рима. Порядок ведения заседания соответствует формам, принятым в римском сенате. По докладу председательствующего Юпитера выступают различные боги, но все они в затруднении: римское общество охвачено пороками — корыстолюбием и изнеженностью, жаждой роскоши. Даже прорицатель Аполлон бессилен помочь, и заседание превращается в препирательство между богами. Выход из положения указывает, по-видимому, обожествленный основатель Рима — Ромул: для спасения Рима необходимо погубить Лентула Лупа, первоприсутствующего в римском сенате, наглеца, обжору и мота. Сатира эта, напоминающая иногда стиль Мениппа, написана вскоре после смерти Лупа (около 123 г.), политического врага сципионовской группировки.