Белоцерковский мир не устраивал обе стороны, и с 1653 г. военные действия казаков возобновились при поддержке Москвы. Одновременно гетман пробовал втянуть в войну Турцию, Швецию, Молдовию. Царское правительство, ранее враждебно относившееся к казакам, меняет свое отношение к Б. Хмельницкому, так как появилась возможность нанести удар по Речи Посполитой. После взятия под защиту украинского гетманата, Московское государство в мае 1654 г. начало войну против Речи Посполитой с целью захвата земель Беларуси, Западной Украины и Прибалтики. Ставка была сделана на православное население Беларуси, которое агитировали переходить на сторону московской армии. Царь Алексей Михайлович наступал на белорусские земли одновременно тремя армиями (80–83 тыс. чел.) с севера, центра и юга. Великое княжество Литовское имело в начале войны только десятитысячный корпус шляхетского ополчения и 20 тыс. наемников под руководством гетмана Я. Радзивилла и польного гетмана В. Гансевского.
В первый год войны была захвачена территория Беларуси до Днепра и Западной Двины. Города, взятые штурмом, уничтожались вместе с защитниками. Такая участь постигла Мстиславль, где погибло более 10 тыс. человек: «народ всякий шляхетский, мещан и жидов, а также простых людей под корень высекли, а потом, протрубив (победу), среди трупов живых искали и в плен в Москву забирали, а скарбы все забрав, замок и паркан огнем сожгли и до основания опустошили». В августе открыл ворота г. Могилев из-за предательства шляхтича К. Поклонского, в сентябре капитулировал Смоленск. Во второй год войны были захвачены Минск, Вильно и затем вся Беларусь, за исключением юго-западных районов. Это дало основание царю Алексею Михайловичу прибавить к своим царским регалиям титул самодержца Малой и Белой Руси.
Тем временем на захваченных территориях начало шириться недовольство действиями царской администрацией, а также грабежами московских ратников, что вызвало со стороны крестьян вооруженное сопротивление. Осенью 1655 г. обострились отношения между русскими и казаками И. Золотаренко, претендовавшими на присоединение Южной Беларуси к Украине. В том же 1655 г. шведский король Карл X начал войну с Речью Посполитой. Пытаясь найти выход из этого сложного положения, канцлер ВКЛ Януш Радзивил пошел на заключение со Швецией
Однако положение населения Беларуси временный мир не изменил: оно по-прежнему терпело издевательства от царских ратников, казаков, шведов. В конце 1655 г. вокруг Понеманья было «трупов по дорогам полно, деревни, местечки, усадьбы сожжены, бедной хатки нельзя увидеть целой». В результате вспыхнула эпидемия тифа, свирепствовавшая несколько лет по всему краю. Людские потери росли также из-за массового вывоза населения с занятых территорий. На царские земли из Беларуси планировалось переселить около 300 тыс. человек, но в действительности количество вывезенных было гораздо больше (многих пленных продавали на рынках причерноморских городов). Особой государственной задачей стал вывоз ремесленников. Царские чиновники переманивали их высокими заработками или насильственно забирали «по государеву указу».