Стороннему наблюдателю положение Сфорца могло казаться блистательным и безопасным, но уже очень скоро оказалось, что его власть зиждилась на весьма ненадежной основе. В 1461 году Франческо серьезно заболел водянкой, и широко распространились слухи о его смерти, вследствие чего произошло несколько восстаний. Особенно серьезные волнения случились в Пьяченце; и хотя, как пишет Каньола, «этот государь был очень любим магнатами и народом Милана», так же как и населением Павии и других крупных городов, в которых его хорошо знали, подобная ситуация была далеко не везде. На самом деле беспорядки были столь тревожными, что герцог поручил Антонио Вайлати составить подробный отчет о политических настроениях в различных областях герцогства. В составленном Антонио любопытном документе не было ничего обнадеживающего. Гвельфы повсюду являлись врагами герцога, и часто именно они были самой влиятельной партией. Лишенные трона деспоты подстрекали оппозицию, надеясь вернуть себе свои маленькие государства, а Венеция была только рада возбуждать недовольство. Вайлати сообщает, что в районе Кастельнуово множество жителей желает оставаться под властью своего господина Сфорца, однако во многих других местах известие о его болезни было воспринято с нескрываемой радостью. И все же нет никаких сомнений в том, что, пока герцогство находилось под управлением Франческо, благосостояние и безопасность его подданных значительно возросли. Один из кондотьеров Сфорца, Тиберто Брандолини, изобличенный как зачинщик беспорядков, был вовремя казнен. Взяли под стражу старшего из побочных сыновей Сфорца, родного брата Полиссены и Друзианы, который также оказался замешанным в заговоре. Флоренция предлагала Франческо прислать помощь и в случае необходимости поддержать его жену и детей, поскольку раздробление герцогства на части привело бы к соответственному усилению позиций Венеции, а возможно, и Франции.
Изменение ориентации политики Сфорца, особенно его тесный союз с Людовиком XI, повлекло за собой пересмотр договоров о семейных браках. Не легко было отказаться от предложения обручить Галеаццо Мария, графа Падуи, с Боной, дочерью герцога Савойского и свояченицей самого Людовика. Ее мать, прекрасная Анна де Лузиньян, была дочерью короля Кипра. Бона была воспитана при французском дворе, и Людовик предложил обручить ее с Галеаццо, не проводя каких-либо консультаций с ее отцом, хотя она уже была помолвлена с Эдуардом IV Английским.
Использованный Франческо способ избавления от прежних брачных договоренностей может показаться несколько грубым с современной точки зрения, однако людям его эпохи и, по всей вероятности, самим принцессам он представлялся совершенно естественным. Уже давно было решено, что граф Падуи женится на одной из дочерей маркиза Гонзага из Мантуи. Вначале предполагалось, что это будет старшая его дочь, однако в 1457 году маркиз предложил выбрать младшую, Доротею, поскольку у старшей начались боли в спине. Когда стали обсуждать вопрос о савойском браке, прошел слух о том, что Доротея также страдает этим недугом. В результате из Милана были направлены доктора для ее обследования. Вполне возможно, что подобное недомогание действительно имело место. Как бы там ни было, маркиз Мантуанский отказался допустить такого рода освидельствование собственной дочери. На стороне Гонзага была Бьянка Мария, продолжавшая настаивать на этом браке. Но узел был разрублен в 1467 году, когда Доротея умерла от лихорадки. Вскоре начали шептать о том, что ее отравил Галеаццо Мария, но нет ни малейших оснований для таких подозрений, которые вполне соответствовали предрассудкам того времени. Стоило умереть какому-либо человеку с положением, как против той партии, которой была более всего выгодна его смерть, тотчас выдвигались более или менее открытые обвинения в отравлении.