В XVI в. перед всеми итальянскими государствами стоял выбор: чью сторону принять в грандиозном поединке Франции и Габсбургов, длившемся вплоть до заключения мирного договора в Като-Камбре-зи. Генуя сделала выбор первой. В 1528 г., сразу после разграбления Рима, когда на территории Апеннинского полуострова еще шли военные действия между войсками Карла V и Франциска I, власть в Генуе захватил Андреа Дориа. Он тотчас разорвал традиционные союзнические отношения республики с Францией и объявил о переходе на сторону империи и Испании. И это был окончательный выбор. В отличие от Венеции, которая не совершала шагов со столь необратимыми последствиями, пытаясь вести политику неприсоединения (насколько это вообще было возможно ввиду ослабления ее позиций), Генуя прочно вошла в сферу влияния сначала Священной Римской империи германской нации, а затем собственно Испании. Поскольку шаг этот она сделала первой, то и извлекла наибольшую выгоду из сложившейся ситуации. В силу своего географического положения Генуя была тем самым промежуточным звеном, которое связывало средиземноморские и континентальные владения империи. Карл V и Филипп II исходили из того, что, овладев Генуей, они смогут наладить быстрое сообщение между Барселоной и Миланом, Средиземноморьем и Центральной Европой. Генуэзцы полностью отдавали себе в этом отчет. Верность интересам Габсбургов несла с собой неслыханные выгоды.
Сам по себе факт присутствия генуэзских купцов в испанских портах уже несколько веков не был ни для кого новостью. Однако отныне эти связи приобрели более широкий и разветвленный характер. Именно генуэзцы предоставляли Карлу V свои корабли, заручились правом монополии на импорт испанской шерсти, производство и продажу мыла. Но главным источником их дохода оставалось финансирование испанской короны; в обмен генуэзцы брали на откуп сборы налогов, добивались прав на синьориальные титулы и земельные владения в Испании и Неаполитанском королевстве, почетные должности и высокие посты. Так, Андреа Дориа получил принципат Мельфи, а Амброзио Спинола[246]
— титул главнокомандующего испанскими войсками, во главе которых он разбил в Нидерландах великого Морица Нассауского (Оранского)[247].