6 сентября 1439 года Исидор во главе руськой делегации покинул Флоренцию, 15 сентября прибыл в Венециию, где за заслуги в деле унии был возведен в сан кардинала Римской церкви с титулом святых Марцеллина и Пьетро с присвоением звания легата для провинций Литвы, Ливонии, Всея Руси и Польши (Галиции). С охранной грамотой Евгения IV отплыл из Венеции в Полу. Оттуда через Хорватию прибыл в Буду, где 5 марта написал христианам Польши, Литвы и Ливонии окружное послание, сообщив в нем о восстановлении единства Церкви и равноправии католического и православного обрядов. В Кракове встретился с сыновьями Софьи Ольшанской – польским королем Владиславом III и его братом Казимиром (после этой встречи 12-летний Казимир 29 июня был объявлен великим князем Литовским, а 15-летний Владислав 17 июля стал венгерским королем). Митрополита любезно принял епископ Збигнев Олесницкий, также приветствовавший заключенный с греками союз.
19 марта 1441 года Исидор приехал в Москву к Василию II с посланием, содержавшим просьбу помогать митрополиту в воссоединении Католической и Руськой церквей. Во время архиерейского богослужения в Успенском храме Исидор прочел с амвона «Определение Ферраро-Флорентийского собора», а через три дня был взят под стражу и по указанию великого князя заключен в Чудов монастырь. Вскоре, очевидно, с ведома Василия II, бежал в независимую Тверь, потом в Литву, к 22 марта 1443 перебрался в Буду, где молодой король Польши и Венгрии Владислав III Варненьчик издал привилей с подтверждением равенства прав и свобод православных и католиков.
В течение всего 1450 года Исидор находился в Риме, управляя всей собственностью, сборами, средствами и доходами Священной Коллегии Кардиналов, участвовал в тайной консистории. Как легат Папы Николая V отбыл в Константинополь и во главе отряда в 200 солдат в ноябре 1452 года пробрался в окруженный турками город. 12 декабря в соборе Святой Софии напомнил о союзе Римско-католической и Православной церквей. В мае 1453 года участвовал в обороне Константинополя, был пленен, но избежал смерти, так как султану предъявили останки чужого трупа в кардинальском облачении. Неузнанного, Исидора отправляют в Малую Азию с другими плененными. Он смог бежать, достиг Пелопоннеса, в ноябре 1454-го прибыл в Венецию, затем в Рим. В 1455 году участвовал в выборах Папы Римского. В мае 1456-го стал архиепископом Никосии на Кипре. 20 апреля 1458-го получил титулярный сан патриарха Константинопольского. В августе 1458 года снова участвовал в выборах Папы Римского, а в октябре передал власть над митрополией Киевской и всея Руси своему ученику Григорию (Болгарину), впоследствии отрекшемуся от унии и вернувшемуся в подчинение Константинопольскому патриарху. 8 октября 1461-го стал деканом Священной Коллегии кардиналов. Умер в Риме 27 апреля 1463 года, похоронен в базилике Святого Петра.
Вернемся с небес на землю, то есть от разговора о духовных владыках к мирянам, пусть и княжеского звания, и поговорим о князе Олельке. Он остался в памяти народной как добрый и богобоязненный. Митрополит Иона писал ему: