Татары Великой Орды были давно зависимы от Москвы после того, как великий князь Московский Василий II Темный в 1446 году был освобожден из тюрьмы ханом на очень даже благоприятных условиях. Хаджи-Гирей, с другой стороны, проведя часть своей юности в столице Литвы Вильне, тесно сотрудничал с литовским великим герцогом Казимиром, который в 1447 году стал королем Польши Казимиром IV и в этом двойном качестве имел в своем распоряжении немалые силы. Обилие доступных источников дает возможность проследить за политическими комбинациями и преобразованиями этих государств в деталях. Крымская Орда делала все, что в ее силах, для снижения влияния Москвы на Казань, где московиты выдвигали своих кандидатов на пост хана, обращаясь со страной как с протекторатом. Московские великие князья, с другой стороны, стремились двигаться в юго-восточном направлении в надежде, что где-нибудь смогут установить прямой торговый контакт с государствами, граничащими с Черным морем. Для облегчения таких попыток они искали поддержки Великой Орды. Споры были долгими, сложными и ожесточенными и не особенно действовали на дипломатический процесс в целом, пока был жив Хаджи-Гирей, который честно держался своего союза с Литвой. Его смерть в 1466 году привела к полному изменению положения. После небольшой неразберихи крымский трон был занят Менгли-Гиреем I, величайшим принцем в истории Крыма. Менгли-Гирей поссорился с Казимиром и обратился к великому князю Московскому Ивану III Великому (1462–1505) с предложением союза, которое было принято после недолгих колебаний. Однако два правителя преследовали различные цели. Основной задачей Менгли-Гирея было взять верх над своими соперниками из Великой Орды, а Ивана – экспансия в юго-западном направлении к Чернигову и Северии. А это все, в свою очередь, подвигло нового хана Великой Орды Ахмеда, который пришел к власти в 1465 году, объединиться с королем Польши-Литвы Казимиром IV.
Однако случилось так, что союз между Менгли-Гиреем и Иваном III оставался в состоянии неопределенности очень долго – каждый был занят своей политикой, которая не требовала взаимного практического сотрудничества между ними. В то время как московский правитель зарился на древний торговый город-республику (Великий) Новгород и в конечном счете захватил его в 1478 году, крымский хан желал посчитаться с генуэзцами в Крыму. Их поселения после нескольких тяжелых испытаний в период до вспышки татарских гражданских войн второй половины XIV столетия начали быстро расти и процветать, в то время как венецианские поселения исчезали. С 1365 года практически весь Южный берег Крыма был в руках генуэзцев. Однако их интересы сильно пострадали из-за экспансии Литвы к Черному морю, поскольку торговля теперь перенаправлялась по сухопутному маршруту через Молдавию, Подолье и Галицию из-за наличия мощностей и преференций, предоставляемых молдавскими господарями, великими князьями Литовскими и польскими королями. В сравнении с разрушением экономической основы поселений сложности, вызванные возвышением Османской империи, которое достигло кульминации в 1453 году, когда был захвачен Константинополь, были не такими уж важными, поскольку генуэзцы и османские турки достигли компромисса, воплощенного в торговых договорах. Условия в Крыму стали настолько неудовлетворительными для генуэзцев, что в 1449 году они примкнули к польским королям, которые действительно были их врагами в торговых делах, и приняли защиту Литвы. А это, в свою очередь, подтолкнуло Менгли-Гирея к нанесению им последнего удара.
В 1475 году после упорного сопротивления пала последняя итальянская крепость в черноморских портах – Каффа; и вместе с этим пришел конец латинской иерархии в Крыму. Полуторавековое миссионерство не принесло никаких результатов.
Разрушение генуэзских поселений совпало с другим важным событием, истоки и обстоятельства которого далеко не ясны. В осаде Каффы участвовали османские и татарские войска. И пока Менгли-Гирей ликвидировал последние остатки иностранного влияния в Крыму, он сам был вынужден покориться, признав господство османского султана. Возможно, гордому крымскому правителю было слишком тяжело такое вынести, поэтому он старался при существующем положении дел всячески укреплять свою власть даже тогда, когда сын султана Мехмеда II Завоевателя сидел в Каффе в качестве османского резидента.