Так как «пророк» выставлял образцами «дьявольщины» папу, кардиналов, плутократов, монахов и других подобных им паразитов, против него началась жесточайшая кампания, руководимая папой Александром VI вкупе с денежной аристократией Флоренции. Савонарола был объявлен еретиком, действующим в согласии с турецким султаном. От него отвернулись многие торговцы из числа средних, а отчасти и мелких, и положение его сильно пошатнулось. Между тем папа угрожал наложить интердикт на Флоренцию, отказав ей в обложении духовенства специальным налогом в пользу города, и собирался отлучить от церкви всех, кто будет слушать проповеди Савонаролы. В ответ на это Савонарола написал «Письмо к государям», в котором он убеждал их немедленно созвать вселенский собор для низложения Александра VI. Письмо было перехвачено папой, и во Флоренции партия «бешеных» подняла панику, утверждая, что гнев божий разразится грозой над грешной республикой. Савонароле была подстроена ловушка: он должен был броситься в костер. Если огонь не сожжет его, то этим якобы будет засвидетельствовано, что бог гласит его устами; в противном случае он должен быть признан ложным пророком, обманщиком и еретиком. В последний момент, когда костры были уже зажжены, Савонарола и его преданнейший друг Буанвичини отказались подвергнуться «суду божьему». Подстрекаемая заговорщиками, наэлектризованная невежественная толпа, полная предрассудков и дрожавшая при мысли об интердикте и гневе аристократии, набросилась на Савонаролу и потребовала его ареста. Папа снарядил следственную комиссию, которая подвергла Савонаролу пыткам, приписала ему подложные документы, извращала его слова, вырвала у него признание, что его пророчества — ложь и обман, и приговорила его и монахов Доменико и Сильвестра к повешению, а потом и к сожжению. По легенде, прах сожженного Савонаролы был брошен в реку Арно, чтобы не дать возможности его приверженцам использовать его для поклонения.
После смерти Александра VI Перуджия, Болонья и ряд других городов свергли иго Чезаре. Изгнанные и преследовавшиеся папством роды Орсини, Колонна, Вителли, Малатеста и другие поспешили вернуться в свои владения. Чезаре угрожала опасность стать безземельным герцогом, а Папской области превратиться в номинальную, существующую лишь на бумаге область, тем более что Венеция использовала смерть Александра и стала быстро захватывать в Романье один город за другим, намереваясь создать прочное государство на Апеннинском полуострове.
Богатая Италия манила к себе феодалов и государей Европы. На юге Италии шла борьба между Испанией и Францией. В центре Италии не прекращались столкновения между торговой и земельной аристократией, а к северной части страны были прикованы жадные взоры Франции и Германии. Этот узел противоречивых интересов облегчал задачу папы Юлия II (1503–1513), дипломата и воина, мечтавшего о сильном и независимом папском государстве и ни перед чем не останавливавшегося для осуществления своей мечты. Его идеалом была не столько «богиня любви» Венера, которой так увлекался Александр VI, сколько «бог войны» Марс. Современники говорили, что Юлий, опоясав себя мечом и шпагой, бросил в Тибр первосвященнические ключи от неба и гневно воскликнул: «Пусть меч нас защитит, раз ключи св. Петра оказываются бессильными!» Папство этого времени вело политику «округления» и «расширения» своего государства путем искоренения феодального сепаратизма с одновременным усилением в нем централизации. Выборный характер папства мешал созданию в Папской области обычного абсолютизма и выдвигал своеобразную форму коллегиального абсолютизма в виде коллегии кардиналов, которая в курии, по существу, решала все вопросы и стремилась к полновластию в папском государстве. Между кардинальской коллегией и отдельными папами, имевшими те же интересы, что и куриальные кардиналы, происходили на почве соперничества столкновения, дававшие победу то одной, то другой стороне. Сильному человеку, как Юлий II, удалось навязать свою волю кардинальской бюрократии, тем более что Юлий не останавливался и перед насилием для достижения своих целей.
«Мечу» своему Юлий II был обязан тем, что от союза с Венецией отпал ряд городов Романьи; к папскому государству были присоединены даже Парма, Пьяченца и Реджио. Макиавелли не без чувства гордости относил к своим последователям того, благодаря кому Папская область, как он говорит, «внушает ныне к себе уважение даже со стороны французского короля, хотя еще так недавно самый захолустный барон глядел на это государство с презрением и отхватывал от него жирные куски».