Итак, православная богословская мысль IV в. решила проблему Пресвятой Троицы и в спорах с ересями докетизма и арианства твердо установила наличие у Спасителя двух полноценных природ – божественной и человеческой. Однако фундаментальная христологическая проблема соединения этих природ в земной жизни Иисуса оставалась открытой. Именно эта проблема стала центральной темой богословских размышлений и споров в V веке. Как обычно, история ее решения не обошлась без новых ересей: выше говорилось об учениях Аполлония Лаодикийского и Нестория Константинопольского, а также о монофизитстве.
Догмат о соединении двух природ в Иисусе Христе требует дальнейших догматических определений, относящихся к Его рождению Девой Марией. И хотя Марию в первых веках христианства именовали Богородицей, в конце IV в. епископ Лаодикийский Аполлинарий стал учить, что «Богородицу» следует заменить на «Человекородицу». Согласно Аполлинарию, Мария родила тело – храм для Богочеловека, а соединение природ таинственным образом произошло без участия Марии. Ересь аполлинаризма поддержал в V в. епископ Константинополя Несторий, тесно связанный с монашеством Антиохии. Против Нестория резко выступил епископ Александрии св. Кирилл, поддержанный папой Келестином I и всей Западной Церковью, где традиционно процветал культ Девы Марии. Для разрешения этого важного спора Феодосий II созвал III Вселенский Собор. Он должен был открыться 7 июня 431 года в Эфесе, по мнению некоторых – месте успения Богородицы, где ее всегда ревностно чтили.
Поскольку Несторий и ряд восточных епископов из его сторонников задерживались с прибытием в Эфес, Кирилл открыл Собор без них. Соборное определение о Нестории гласит: «Открывши частию из писем Нестория, частию из других его сочинений, частию из бесед, какие он имел и которые подтверждены свидетелями, что он и мыслит, и проповедует нечестиво, мы вынуждены были, на основании канонов и послания св. Отца и сослужителя нашего Келестина, произнести сие горестное определение: Господь наш Иисус Христос, на которого он изрыгал хулы, устами Его святейшего Собора решает лишить его епископского сана и отлучить от общения церковного». Определение подписало более двухсот отцов. Вечером, после объявленного приговора, устроили торжественное факельное шествие по улицам Эфеса, которое шумно приветствовали толпы горожан. В ответ на приговор Несторий отправил императору протест и просил созвать новый Собор, с приглашением на него также восточных епископов, своих сторонников.
Императорский представитель на состоявшемся Соборе объявил его решения незаконными, а император Феодосий II распустил Собор и не утвердил его постановлений; что касается Кирилла и Нестория, то император велел их арестовать. Кириллу сразу же удалось бежать из заточения в Александрию, где он был восторженно встречен своей паствой как герой.
В 432 г. император собрал в Халкидоне совещание, пригласив по восьми епископов с каждой стороны, чтобы решить, чье мнение принять самому. Решающим здесь оказалось письмо папы Келестина, в котором тот просил императора «дать защиту правой вере», имея в виду веру Кирилла, после чего Феодосий потребовал от Иоанна Антиохийского примириться с Кириллом. Результатом было послание епископа Иоанна св. Кириллу с изложением веры восточных Отцов Церкви: «Мы исповедуем, что Господь наш Иисус Христос, единородный Сын Божий, есть совершенный Бог и совершенный человек, состоящий из разумной души и тела, что Он рожден прежде веков по Божеству, а в последнее время, ради нас и нашего спасения, от Марии Девы – по человечеству, и в Нем совершилось соединение двух естеств. Почему мы и исповедуем одного Сына, одного Господа. На основании такого неслитного соединения мы исповедуем Святую Деву Богородицу, потому что Бог-Слово воплотился и вочеловечился и в самом зачатии соединил с собою храм, от Нее воспринятый». На это Кирилл ответил посланием «Да возвеселятся небеса», в итоге чего была заключена в 433 г. так называемая Антиохийская уния, и общение между Церквами Александрийской и Антиохийской было восстановлено.
Западная Церковь с одобрением восприняла действия св. Кирилла, решительно ставшего на защиту достоинства Пречистой Богородицы, ведь уже тогда зрело мнение о необходимости догмата беспорочного зачатия Девы Марии. В XIII веке оно было четко сформулировано в трудах великого западного богослова Дунса Скота, и в 1854 г. папа Пий IX торжественно провозгласил соответствующий догмат, что вызвало новые серьезные трения между Православием и Католичеством. 28 июля 1882 г. церемониальная конгрегация Ватикана присвоила св. Кириллу титул «доктора Церкви».