В это время в некоторых немецких изданиях появилось известие о том, что в Москве царь и патриарх (Никон) учредили школу для обучения русского юношества языкам греческому и латинскому (под руководством грека Арсения). Известие это дошло до Италии в преувеличенном виде: будто в Москве вообще открываются философские школы. Крижанич возгорел желанием поступить преподавателем в эти школы и с помощью них начать в Москве свои труды над церковной унией. Он обратился в Римскую курию с просьбой об отправлении его в Россию. Но курия, ввиду тревожного состояния Юго-Западной России, нашла эту отправку несвоевременной. Тогда Крижанич уехал самовольно. Весной 1659 года он является на Украйне, где проживает у известного нежинского протопопа Максима (впоследствии епископа Мефодия), ревностного сторонника Москвы. В это именно время происходило восстание против нее Выговского. Когда после Конотопской битвы на Украйне, благодаря, между прочим, усилиям протопопа Максима, началось опять движение в пользу соединения с Москвой, Крижанич помогал ему своими письменными увещаниями к населению (например, «Беседа с Черкасом»). Затем вместе с казацкими посланцами он очутился в Путивле, а здесь добился от главного воеводы князя А.Н. Трубецкого отправки своей вместе с гонцом от воеводы в Москву, куда и прибыл осенью того же года, под именем простого «сербенина Юрия Иванова», вышедшего на государеву службу. Так он и был записан в Посольском приказе, куда зачислен в переводчики, а за выход, по обычаю, награжден сукнами, тафтой и куницами.
Вопреки своим расчетам, Крижанич не только не получил свободного доступа к царю, а тем менее влияния, но и не сделался преподавателем русского школьного юношества. По его же предложению, ему поручено было заняться славянской грамматикой и лексиконом; а денежное и кормовое жалованье шло ему из приказа Большого дворца. Благодаря своим филологическим, историческим и богословским познаниям он вскоре приобрел расположение боярина Б.И. Морозова и окольничего Федора Михайловича Ртищева, а также завел знакомство с Ртищевским кружком ученых белорусских старцев в Андреевском монастыре, в том числе с Епифанием Славинецким. Но недолго продолжалось его московское пребывание, всего 16 месяцев: в январе 1661 года он был сослан в Сибирь, именно в Тобольск. В точности причина ссылки нам неизвестна. Сам он потом говорил, что пострадал за какое-то «глупое слово», сказанное в разговоре с «неким господином» и донесенное правительству. Вероятнее всего, что за ним тщательно следили и узнали или догадались о том, что он скрыл при своем выходе на царскую службу, то есть о том, что он был католический священник. Вероятно также, что он не удержался и сделал какие-либо шаги в смысле католической пропаганды. Сослан он был, однако, в качестве служилого человека и отдан в распоряжение тобольского воеводы с назначением приличного содержания. Здесь он нашел и других ссыльных иноземцев, между прочим, своих единоверцев из поляков и литовцев, а также иноверных немцев и шведов. Благодаря иноземцам он добывал иностранные книги и даже газеты, так что не прерывал своих ученых и литературных занятий. Здесь он ознакомился с некоторыми русскими расколоучителями, особенно с попом Лазарем, виделся даже с протопопом Аввакумом, когда того из Даурии провозили в Москву; причем на вопрос сего последнего, какой он веры, ответил уклончиво, а потому Аввакум не дал ему своего благословения. В конце своего пребывания Юрий беседовал здесь со Спафарием, отправлявшимся в свое китайское посольство, и снабдил его разными советами и письменными сведениями.