Третий Смоленский поход начался весной 1514 г. Сам Василий с братьями выступил в начале июня. На этот раз его войско было оснащено большим количеством тяжелых артиллерийских орудий. По некоторым данным, их было более 100. Осада началась с обстрела города из мощных пушек. Они нанесли гарнизону такой урон, что городское руководство решило вступить с Василием III в переговоры. Их возглавил с русской стороны М. Глинский, показавший себя ловким дипломатом. В итоге смоляне приняли решение капитулировать, поскольку скорой помощи от Сигизмунда ждать не приходилось.
Василий обошелся с побежденными горожанами исключительно мягко. Тем, кто не хотел ему служить, было позволено покинуть город со всем имуществом. Оставшимся было выдано жалованье, и сохранены их земельные владения. 1 августа в город торжественно въехал новый государь. Население дало ему клятву верности, однако, не все искренне.
Наместником был назначен князь В. В. Шуйский, верный сподвижник Василия. М. Глинский же остался ни с чем, хотя, по некоторым данным, Смоленск был обещан ему в вотчину за помощь в его взятии.
Чтобы развить успех, великий князь отправил сразу несколько полков вглубь литовской территории. Некоторые литовские князья сразу же начали переходить на русскую сторону. Так, подданными государя стали жители Мстиславля во главе с князем Михаилом, Кричева, Дубровны. Однако вскоре начались неудачи. Пришла весть, что обидевшийся М. Глинский задумал изменить и перейти на сторону Сигизмунда, между ведущими полководцами М. И. Булгаковым и И. А. Челядниным начались распри и соперничество.
В итоге М. Глинский был схвачен и отправлен в тюрьму. Воеводы же не смогли объединиться, и были разбиты литовским князем К. Острожским под Оршей. Весть об их разгроме всколыхнула смолян. Многие во главе с архиепископом Варсонофием задумали перейти на сторону Сигизмунда и сдать ему город. Но В. В. Шуйский узнал об измене и начал расправу. Владыку под стражей отправили в Дорогобуж, а знатных горожан казнили. Их трупы для устрашения остальных мятежников повесили с внешней стороны на крепостную стену. Там их и увидел К. Острожский, надеявшийся с помощью сторонников короля Сигизмунда вновь овладеть городом. Вскоре прибыл отряд русских воинов, отбросивший литовцев от города, и угрозы его потери для русского государя не стало.
Однако попытка измены показала Василию III, что и в Смоленске следует повторить практику переселения городской верхушки вглубь страны. Наиболее богатые купцы были отправлены даже в Москву, где образовали особое поселение смолян. По приказу великого князя они стали заниматься торговыми операциями с европейскими странами.
Хотя литовцам и удалось разгромить русское войско под Оршей, никаких других успехов достигнуть они не смогли. Почти на целый век Смоленск оказался для них потерянным, а граница Русского государства существенно отодвинулась на запад. Престиж Василия III в глазах европейских монархов поднялся еще выше, поскольку все увидели, что он способен лично брать штурмом хорошо укрепленные города-крепости и отвоевывать территории у сильных соседей.
Однако после взятия Смоленска у Русского государства отношения испортились не только с Великим княжеством Литовским, но и с Крымским ханством и даже со Священной Римской империей. Дело в том, что Сигизмунд стал всячески настраивать императора Максимилиана и нового крымского хана Мухаммед-Гирея против Василия III, обещая первому военную помощь в борьбе с турецким султаном, второго вовлекая в антирусский союз. В этих условиях московским дипломатам приходилось использовать все свое искусство, чтобы ловко лавировать среди противников, выискивая среди них возможных союзников. Оказалось, что для нейтрализации Крыма следует установить дружеские отношения с Портой, а для борьбы с Сигизмундом полезен союз с Орденом.
Император с папой Римским всячески склоняли Василия III к вступлению в анти турецкую коалицию и обещали посредничество в заключении мирного договора с Сигизмундом. Великий князь сделал вид, что идет навстречу (особенно уверился в этом имперский посол С. Герберштейн, несколько раз посещавший Москву), но выдвинул неприемлемые для короля условия: возврат России ее «отчины» – Киева и других юго-западных городов.
Дело кончилось тем, что между враждующими странами было заключено перемирие на один год. При этом великий князь понял, что только силой он сможет окончательно закрепить за собой Смоленск.
В декабре 1518 г. в Казани умер хан Мухаммед-Эмин. Василий постарался сделать все возможное, чтобы Казанское ханство не оказалось в сфере влияния Крыма, и отправил туда своего ставленника Шигалея, сына касимовского хана Шейх-Аулияра, уже давно служившего московским князьям.