Усилия русских дипломатов привели к тому, что к лету 1519 г. удалось договориться с крымским ханом и ливонским магистром о совместном выступлении против Сигизмунда. Ливонский орден должен был нанести удар по Польше с севера, крымцы – по Волыни. Князьям В. В. Шуйскому с М. В. Горбатому было приказано напасть на Могилев, Минск, Вильно. Перед войсками не стояла задача взятия городов, они лишь должны были про-демонстрировать силу русского оружия и заставить короля сесть за стол переговоров. Расчет оправдался – в начале 20-х гг. с польско-литовской стороной начался усиленный обмен посольствами. Все это свидетельствовало о том, что в сфере внешних сношений были достигнуты определенные позитивные результаты. Они подкреплялись и внутриполитическими успехами.
Василий III твердо придерживался курса отца по ограничению владельческих прав своих родственников. Поэтому он всячески стремился к ликвидации удельных княжеств. Однако возмужавший рязанский князь Иван Иванович захотел сам распоряжаться в своем уделе и в 1517 г. даже стал ссылаться с крымским ханом, прося о помощи. Все это стало известно в Москве. Рязанский князь был посажен под стражу. В 1521 г. ему удалось бежать в Литву, а его владение – Рязанское княжество, было окончательно присоединено к Русскому государству.
Потенциально своими считал Василий и уделы братьев и племянников. В 1513 г., после смерти Фёдора Волоцкого, его земли отошли к казне, в 1518 г., та же участь постигла владения умершего Семена Калужского, в 1521 г. – Дмитрия Углицкого. В 1518 г., после смерти Василия Стародубского, его княжество перестало быть независимым. Очередь была за Василием Шемячичем, сидевшим в Новгороде-Северском и сохранявшим видимость независимости. Это продолжалось всего лишь до 1522 г. Затем и он потерял удел.
Удельными князьями оставались только Юрий Дмитровский, считавшийся наследником престола до рождения у Василия сына в 1530 г., и младший брат Андрей, получивший в 1519 Старицу. Последний находился в полном подчинении у Василия и, казалось, никакой угрозы не представлял.
По сообщению С. Герберштейна, сын Ивана III Василий завершил начатое отцом и отнял у князей и иных властителей их города и укрепления. Отныне обороной страны стал ведать сам великий князь и назначенные для этого чиновники. В начале 20-х гг. завершилось строительство тульского каменного кремля. В 1521–1531 гг. был возведен стратегически важный Коломенский кремль. Итальянские мастера Алевиз Новый, Петр Фрязин и его брат вели большие строительные работы в Москве. К 20-м гг. XVI в. город настолько вырос, что его население достигло 100 тысяч человек. Иностранцы отмечали, что русская столица была вдвое больше Флоренции, Праги, Кёльна. Да и Новгород был крупнее Рима, который по своим размерам не превосходил Владимир, Псков, Тверь, Смоленск. Всего же в Русском государстве насчитывалось более 150 городов, и глухим и малонаселенным краем оно не было.
Василий III любил загородные поездки, поэтому недалеко от Переславля для него была отстроена загородная резиденция – Александрова слобода. В том же районе был заложен Данилов монастырь, основатель которого стал в будущем крестным отцом обоих сыновей Василия.
В целом же первая треть XVI в. характеризуется интенсивным ростом городского, церковного и монастырского строительства и активного освоения Севера. По мнению исследователей, это свидетельствовало об экономическом подъеме страны.
Однако далеко не все складывалось благоприятно для молодого государства. Воинственный крымский хан Мухаммед-Гирей желал подчинить себе и Казанское, и Астраханское ханства. Препятствием для этого было сильное влияние на эти ханства Москвы. Поэтому Мухаммед решил первым нанести удар и нейтрализовать противника.
Прежде всего, он добился того, что московский ставленник Шигалей был изгнан из Казани. На ханский престол был возведен его брат Сагиб-Гирей. Уже в мае 1521 г. тот спровоцировал нападение на Унженскую волость. Однако казанцы не захотели обострять отношения с Москвой и свергли крымского ставленника. Новым ханом стал Саадат-Гирей.
Мухаммед-Гирей понял, что Василий III не оставит без внимания казанские дела, поэтому решил уже летом напасть на Русь. 28 июня его полчища перешли Оку. Для русских полков в Серпухове и Кашире это оказалось полной неожиданностью, и они были перебиты. Путь к Москве оказался открытым. Боясь попасть в плен, Василий бежал с братьями Юрием и Андреем в Волоколамск. Паника охватила все центральные районы. Этим воспользовались крымцы и нещадно разграбили все небольшие населенные пункты, посады городов, монастыри. Толпами русских людей угоняли в плен.