25 февраля 1901 года в Свято–Троицком соборе Александро–Невской Лавры состоялась его хиротония во епископа Ямбургского. Чин хиротонии возглавил митрополит Петербургский Антоний (Вадковский). Редкий случай — на хиротонии присутствовал дедушка посвящаемого. При своем наречении во епископа архимандрит Сергий произнес речь, замечательную по провидческой глубине мысли: "Внешняя обстановка епископского служения, — сказал он, — может быть весьма разнообразна. Епископы могут быть в почете и богатстве, могут пользоваться обширными гражданскими правами и преимуществами, но могут быть и в полном бесправии, нищете и даже в гонении. Все это зависит от причин случайных и внешних, от государственного положения христианства, от народных и общественных обычаев… С изменением этих внешних причин может измениться и внешняя обстановка. Но само епископское служение в его сущности, в том настроении, какое требуется от епископа, всегда и всюду остается одним и тем же апостольским служением, совершается ли оно в великом Царьграде или в ничтожном Сасиме… Истинный пастырь постоянно, в ежедневном делании своем "душу свою полагает за овцы", отрекается от себя, от своих привычек и удобств, от своего самолюбия, готов пожертвовать своей жизнью и даже душой своей ради Церкви Христовой, ради духовного благополучия своего стада". В должности ректора епископ Сергий был добрым и справедливым начальником, к студентам относился по–отечески. Всегда ровный, спокойный, он благотворно действовал на воспитанников своей ласковой приветливостью. Ученик Святейшего Патриарха по Петербургской академии, архиепископ Фотий (Тапиро) вспоминал: "Каждый вечер после учения в академической церкви в присутствии Преосвященнейшего ректора владыки Сергия прочитывались молитвы на сон грядущий. После этого владыку окружала тесная семья студентов, и он долго и любовно беседовал с ними, назидая, научая, наставляя простыми и понятными словами, предупреждая юношей от увлечений и соблазнов столичного города, убеждая не сходить с церковного пути и беззаветно отдать себя на служение Церкви Православной и родному народу. Студенты ценили эти отеческие беседы своего ректора и платили нелицемерной преданностью и любовью".
Годы ректорства были не только временем административно–педагогической, но и научно–богословской деятельности. В периодической духовной печати появился ряд статей епископа Сергия, главным образом посвященных разбору и критике инославных исповеданий. В последние годы ректорства епископ Сергий был назначен председателем Синодальной комиссии по старокатолическому и антипапскому вопросам. Замечательной страницей в его архипастырской деятельности явилось председательство в "Религиозно–философских собраниях", которые способствовали сближению православного духовенства с религиозно настроенной интеллигенцией. Во время русско–японской войны и начавшейся в ее разгар революции епископ Сергий говорил встревоженным студентам: "Да, Российская империя может быть сметена надвигающимися событиями, но Церковь погибнуть не может".
6 октября 1905 года епископ Сергий был назначен на самостоятельную Финляндскую и Выборгскую кафедру с возведением в сан архиепископа. Обстановка в Финляндии была сложной, финская интеллигенция стремилась насаждать среди православных карел финскую культуру и в Православной Церкви видела препятствие для проведения "финизации". Архиепископ финляндский Сергий вынужден был обратиться к генерал–губернатору Финляндии с просьбой оградить православных карел от насильственной финизации. Много внимания он уделял развитию приходской жизни и школьному делу в своей епархии.
В 1911 году архиепископ Сергий был включен в состав Святейшего Синода. Он руководил важными синодальными учреждениями: был председателем Особого совещания по вопросам внутренней и внешней миссии, председателем Совещания по исправлению церковно–богослужебных книг, с 1912 года назначен председателем Предсоборного совещания, с 1913 года — председателем Учебного комитета.
После отречения императора Николая II архиепископ Сергий возглавил Синод нового состава и Предсоборный Совет. В 1917 году голосами клириков и мирян он был выбран на Владимирскую кафедру. На Поместном Соборе 1917 года архиепископа Сергия избрали членом Священного Синода, а после интронизации Патриарха Указом Святейшего он был возведен в сан митрополита. В годы гражданской войны митрополит Сергий подвергался неоднократным арестам. Жизненный путь Патриарха Сергия омрачен эпизодом его присоединения к обновленческому расколу в 1922 году, в чем он уже на следующий год принес слезное покаяние перед Святейшим Патриархом Тихоном.