Правление Лиутпрандом стало важным этапом истории Лангобардского королевства. В ходе гражданских войн и долговременной политической нестабильности королевская власть снова ослабла, и одной из важнейших задач Лиутпранда стало укрепление власти короля за счет герцогской власти. Когда герцог Сполето Фароальд захватил город Классис недалеко от Равенны, король заставил его вернуть город византийцам, но через некоторое время сам его захватил. А затем, по-видимому, не без его подстрекательства сын Фароальда Транзамунд выступил против собственного отца и стал герцогом. Лиутпранд воспользовался конфликтом между фриульским герцогом Пеммоном и аквилейским патриархом Каллистом и решительно выступил на стороне последнего. Он сверг Пеммона и передал власть во Фриуле его сыну Ратхису. Транзамунд, который еще сравнительно недавно стал герцогом Сполето не без помощи короля, сам теперь выступил против Лиутпранда, но еще до сражения бежал в Рим. После этого он с помощью римского дукса еще раз вернул себе власть в Сполето, но Лиутпранд решительно вмешался, сверг Транзамунда, насильно постриг его в монахи, а герцогом сделал своего племянника Анспранда. Вмешался Лиутпранд и в дела Беневента, герцогом которого он сделал сначала своего племянника Григория, а позже внучатого племянника Гризульфа. Сполето и Беневент в течение многих лет фактически были полусамостоятельными, но решительные действия Лиутпранда снова, как это было и при Гримоальде, привели к реальному их подчинению.
Другой задачей Лиутпранда была борьба с византийцами, которых он стремился полностью изгнать из Италии. Он попытался воспользоваться обострением отношений итало-римского (латинского) населения с имперскими властями. Итало-римляне все больше ненавидели греков, под которыми понимали всех представителей императора и население всей имперской территории к востоку от Италии, и это отчуждение латинян от греков подогревалось все усиливавшимися религиозными различиями. Местное население, не получавшее достаточной помощи из центра, пыталось взять защиту от варваров в свои руки, но сил для этого у него было мало. Это облегчало задачу лангобардского короля. Окончательно выбить византийцев из Италии ему не удалось, но к моменту его смерти в 744 г. территория византийского Равеннского экзархата свелась к самой Равенне и сравнительно небольшой территории вокруг нее. Другой целью его атак был Римский дукат, в котором все большую роль играл уже не византийский дукс, а римский папа. Король захватил четыре города недалеко от Рима и разбил свой лагерь у самых стен самого Рима. После этого римские папы неоднократно пытались добиться возвращения этих городов, но лишь после римского вмешательства в борьбу вокруг герцогства Сполето, когда папа оказал значительную помощь Лиутпранду в изгнании Тразамунда, король вернул эти города.
Большое внимание Лиутпранд уделял законодательной деятельности. Во время своего правления он неоднократно обращался к законодательству, стремясь приспособить законы к новой действительности. Введение своих законов Лиутпранд объяснял Божьим вдохновением и волей Бога, тем самым сакрализируя их, поднимая на более высокий, чем обычный земной, уровень, и в этом, несомненно, сказалось влияние католической Церкви и канонического права, а также усиления королевской власти. Однако полного разрыва с прежней законодательной практикой все же не произошло. Законы являлись не только актом королевской воли, но и волеизъявлением всех судей и знати.