В Египте церковь снова приобрела значительное влияние, поскольку власти Константинополя в общем благоприятно относились к монофиситам. Крупные египетские землевладельцы, преимущественно греки, опирались на свои связи со столицей, игнорируя, однако, невыгодные для них указы против патроциниев. Во главе этой аристократии стоял назначенный императором августал. Церковь демагогически выступала в качестве защитницы коптского населения против правительственных чиновников. Масса местных жителей поддерживала, монофиситского патриарха против августала. Между войсками Анастасия, симпатизировавшего монофиситам, и населением происходили вооруженные столкновения. В 509 г. императорские воины сожгли дом патриарха Иоанна, а городской плебс низверг статую Анастасия; толпы бедняков жгли дома противников патриарха. Видя в местной аристократии оппозицию монофиситству, правительство Анастасия приняло против нее ряд мер: в 510 г. крупнейший землевладелец Египта Апион был сослан, а имения его конфискованы.
Промонофиситская политика Анастасия была не в состоянии предотвратить выступления ремесленных низов Александрии. В 516 г. между сторонниками нового патриарха-монофисита и императорским августалом произошло столкновение. Повод к нему сам по себе был незначителен, но народ был раздражен недостатком продовольствия в Александрии. Августал был убит. На александрийских ремесленников и торговцев обрушились жестокие репрессии. Отношения властей с монофиситами снова урегулировались при монофиситском патриархе Диоскоре. В правление Анастасия продолжался разрыв с папой римским, который не признавал ни Энотикона Зинона, ни, тем более, монофиситского курса Анастасия. Папа активно вмешивался во внутреннюю политику Византии. Он стремился настроить духовенство против Анастасия. Попытка Анастасия установить связи с Римом (517 г.) окончилась безрезультатно вследствие непримиримости позиций обеих сторон.
Западные провинции переживали тяжелые времена. Опорой Византии являлись малоазийские и сирийские области. Балканы, в течение ряда лет находившиеся во власти готов, в 488 г. освободились от них, но хозяйство страны долго не могло оправиться от разорений. Считая невозможным собрать во Фракии какие-либо средства, Анастасий освободил балканские провинции от синонэ. Однако последующие финансовые мероприятия Анастасия сделали непопулярным его правление на Балканах как среди народных масс, так и в землевладельческих кругах.
В 513 г., опираясь на общее недовольство Анастасией, против него выступил комит федератов в провинции Скифии (Добруджа) — Виталиан. Поводом к восстанию послужило снижение денежных выдач федератам. Учитывая общее настроение масс, Виталиан подверг критике правление Анастасия в целом. Он призывал к борьбе против «ереси» императора — к борьбе за халкидонскую веру.
Военные действия Виталиана были успешны: он дошел до Константинополя. Однако испуганные размахом движения, принявшего социальный характер, его приближенные примирились с Анастасием. Примирение это оказалось недолговечным — Анастасий нарушил его условия. Виталиан поднял новое восстание. На этот раз против него было послано 80-тысячное войско под начальством Ипатия, племянника Анастасия. Оно было разгромлено восставшими. Ипатий попал в плен. Армия восставших опять появилась у Константинополя. Но Виталиан не смог реализовать своего блестящего успеха. Переговоры с Анастасией вели его приближенные. Будучи выразителями интересов землевладельческой знати, они фактически предали народные массы.
Условия мира совершенно не затрагивали вопросов социального порядка — здесь говорилось лишь о защите халкидонского исповедания, выдвигалось требование созыва церковного собора под руководством папы. Виталиан и все ведущие начальники восставших получили видные должности и подачки.
Клика Анастасия временно пошла на уступки. Вскоре, однако, император, собрав силы, решил покончить с Виталианом. Анастасию удалось убедить высшую аристократию в опасности возглавлявшегося им движения, и сенат торжественно объявил его «врагом отечества».
Третье восстание Виталиана потерпело неудачу. Его войско состояло почти исключительно из варваров-наемников. Вероятно, среди них были и славяне. Памятуя о предательстве, имевшем место во время второго похода, местное население не приняло участия в новом восстании. Воины Виталиана совершали жестокие опустошения. В Константинополе против восставших объединились все группировки. Сторонник халкидонского исповедания Юстин разгромил флот Виталиана. Последний бежал.