Чем решительнее с 59 г.н.э. шел Нерон своим собственным путем, тем больше понижался уровень влиятельных людей при его дворе. Вольноотпущенник и префект флота Аницет, главный пособник Нерона при убийстве матери, префект преторианцев Тигеллин или вольноотпущенник Геллий, сопровождавший Нерона в его путешествии по Греции, были способны на террор, но совершенно не были способны к конструктивной политике. С 62 г.н.э. обострилось противостояние Нерону и его скомпрометировавшей себя системе. Когда хозяйство государства стало испытывать трудности, которым не помогли даже валютные операции, возобновились процессы по оскорблению величества, повысилось число казненных, участились конфискации имущества.
В 65 г.н.э. был раскрыт заговор против Нерона, так называемый заговор Пизона, в котором участвовали не только сенаторы, но и офицеры преторианской гвардии. Полное разоблачение удалось потому, что обвиненные аристократы выдали всех соучастников. Только вольноотпущенник Эпихарид молчал даже под пыткой; некоторых заговорщиков приговорили к ссылке; к смерти были приговорены выбранный на роль принцепса Гай Кальпурний Пизон, консул Плавт Латеран, один из префектов преторианской гвардии Фений Руф и поэт Лукан. Сенеку заставили окончить жизнь самоубийством.
После разоблачения заговора Пизона недовольство Нероном и его правлением, дискредитировавшем себя казнями, продолжало нарастать. В 66 г.н.э. в Беневенте был раскрыт другой заговор, который возглавлял Анний Винициан. Оппозиция Нерону быстро охватила провинции и к началу 68 г.н.э. вызвала последний кризис. Гай Юлий Виндик, лугдунский наместник, уроженец юго-западной Галлии, восстал против Нерона. Он и его сподвижники выступили не только как защитники интересов Галлии, но и как хранители старых римских традиций. Борьба против этих групп недовольных, которых поддерживала галльская знать, была не только «последней борьбой Римской республики», как считает Моммзен, но и попыткой возродить традиции августовского принципата. Этот факт подтверждает анонимный выпуск монет, который осуществило это движение весны 68 г.н.э.
Виндик своим восстанием положил начало ряду событий, однако с самого начала перед ним стояли большие трудности. Разумеется, он не смог сразу установить контакт с остальными наместниками и с изгнанными Нероном сенаторами, поэтому резонанс этого восстания был сначала очень ограниченным. Правда, к нему присоединился Сульпиций Гальба, легат провинции Испания, Лузитания и Северная Африка тоже подняли восстание против Нерона. Но решающим было поведение рейнской армии.
Оба командующих рейнской группой войск, Фонеций Капитон в Нижней Германии и Вергиний Руф в Верхней Германии, как люди без роду и племени, извлекли пользу из системы Нерона. Правда, они не были его близкими друзьями, но после того, как их предшественники, братья Скрибонии были принуждены к самоубийству, действовали очень осторожно. Поэтому рейнская армия аллергически отреагировала на события в Галлии, и для этих соединений галльский принцепс был совершенно нежелателен. Наконец, нужно учесть, что к антинероновскому движению Виндика скоро подключились антиримские силы, и Виндик, видимо, потерял контроль над дисциплиной десятка тысяч своих сторонников.
Командующий верхнегерманским войском Вергиний Руф выступил против Виндика и окончательно победил у Безансона его необученные соединения. Вероятно, Вергиний Руф и Виндик сначала договорились, но по инициативе войск были вынуждены сражаться. После того, как Виндик избрал добровольную смерть, Вергиния Руфа уговаривали принять принципат. Однако Руф отказался, потому что не принадлежал к старой аристократической семье Рима.
Единственным подходящим претендентом был только Сульпиций Гальба, шестидесятилетний аристократ и наместник Ближней Испании, который уже подвергался опасности из-за Виндика. Каким бы слабым и неустойчивым ни было его положение, он воспользовался нерешительностью Нерона, а также общим настроением в Риме и Италии, где Нерон и его креатуры уже давно всем надоели. От Нерона отказались все — и сенат и преторианцы. Префекту преторианской гвардии Нимфидию Сабину удалось переиграть Тигеллина и полностью обратить Нерона в панику. Теперь Гальбу провозгласили принцепсом и в Риме, Нерон первым из римских принцепсов был смещен сенатом и объявлен вне закона. 9 июня 68 г.н.э. затравленный, сопровождаемый всего лишь несколькими вольноотпущенниками, Нерон за несколько минут до ареста сам наложил на себя руки.