После остготов Перуджа до VIII в. находилась под властью византийцев, кроме короткого пребывания лангобардов в городе в конце VI в. Во второй половине VIII в. Перуджу, с согласия Карла Великого, захватили церковники, и два века городом правили епископы. В XI в. городу удается освободиться от власти церковников.
В 1139 г. в Перудже образуется коммуна; власть в городе делят между собой консулы, генеральная ассамблея (Аренго) и малый совет, которым руководил граф Аджилульфо де’льи Уберти. При нем начинается захват прилегающих территорий. В сфере влияния оказываются Фолиньо (1289) и Ассизи (1205). Несмотря на то что в 1186 г. Генрих VI согласился на консульское правление в Перудже, горожане попросили заступничества у папы Иннокентия III и в дальнейшем всегда оставались на стороне партии гвельфов. Впрочем, это была скорее антигерманская, чем пропапская политика. Понтифики нередко находили убежище в городских стенах.
В Перудже в XIII–XIV вв. проходили пять конклавов, на которых избирались римские папы. При этом жители города никогда не соглашались подчиняться римской курии. Однажды (1282) город даже был отлучен от Церкви за то, что вопреки папскому приказу в нем начали преследовать гибеллинов. В 1308 г. в Перудже был основан университет. Эпидемия чумы в середине XIV в. Перуджу не пощадила, но город быстро от нее оправился и в 1352 г. одержал победу над Беттоной, разрушив ее, а в 1358 г. в битве при Торрите взял верх над Сиеной, но в 1370 г. горожане потерпели поражение от папских войск Урбана V. В Перудже начались внутренние раздоры, при этом горожане не раз пытались избавиться от власти понтификов.
Несмотря на внутренние неурядицы, Перуджа славилась как культурный и художественный центр. Достаточно вспомнить о таких художниках, как Пинтуриккьо и Перуджино. Здесь сформировались как творческие личности Пьетро Аретино и великий Рафаэль. В 1540 г., после проигранной войны с Павлом III, Перуджа теряет свою независимость и переходит под контроль понтификов; в город вводят гарнизон папских войск.
С этого времени и вплоть до объединения Италии Перуджа пребывает в состоянии демографической и экономической стагнации. Был, правда, короткий перерыв в эпоху Наполеоновских войн: в 1797 г. в город вошли французские войска, в 1798 г. Перуджу объявляют столицей Тибуртанской республики, которая в следующем году объединяется с соседней республикой – Римской.
20 июня 1859 г. сонную жизнь города нарушила так называемая «Перуджанская бойня», когда восставшие против папской власти мирные жители были расстреляны швейцарскими наемниками, которых послал Пий IX. Через год с небольшим в Перуджу вступил пьемонтский полк под командованием генерала Фанти. Швейцарцы, укрывшиеся в крепости Рокка-Паолина, капитулировали 18 сентября 1860 г., а через полтора месяца в соответствии с волей горожан, высказанной на плебисците, Перуджа вместе с остальной Умбрией вошла в состав объединенной Италии.
На протяжении последнего столетия Перуджа относительно мало пострадала от военных разрушений, зато городу не раз наносила ущерб подземная стихия: землетрясения навещали столицу Умбрии в 1832, 1838, 1854 и 1997 гг.