Аквилея была известна и как культурный центр. В 148 г. до н. э. Аквилея была соединена магистральной Постумиевой дорогой (Виа Постумия) с Генуей (через Болонью). В 165 г. н. э. мореплаватели занесли с восточных рубежей империи бубонную чуму, эпидемия которой свирепствовала полтора десятка лет. Случались времена, когда город был завален горами трупов. Тем не менее в 168 г. император Марк Аврелий решил сделать Аквилею главным опорным пунктом в борьбе с варварами, вторгавшимися в империю с северо-востока. Городские укрепления были обновлены, так что Аквилея успешно выдержала осаду маркоманов, а потом и императора Максимина Фракийского (238), пришедшего с севера с паннонскими легионами. Обороной Аквилеи руководили присланные Римским сенатом Рутилий Криспин и Туллий Менофил.
В IV в. население Аквилеи значительно выросло. По этому показателю Аквилея была 9 м городом в империи и четвертым в Италии. Ее одно время даже называли «второй столицей Запада». С приходом христианства у Аквилеи появилось новое моральное качество. Город дал целую плеяду мучеников: епископов, диаконов и пресвитеров. Начало этой цепочке мучеников положили Гермагора и Фортунат (ок. 70). Родом из Аквилеи происходил папа Пий I (умер в 154 г.). В IV в. епископ Теодор (умер ок. 319 г.) способствовал строительству крупной трехнефной базилики, причем каждый неф вмещал до 2000 верующих.
В 381 г. в городе состоялся церковный собор, посвященный борьбе с арианством. Город успешно защитился от Алариха (401, 408), но гуннам в 452 г. удалось проникнуть за городские стены, заставив пленных римских легионеров построить осадные машины, при помощи которых захватчики преодолели оборону горожан. Сохранилась легенда, что вождь гуннов Аттила уже собирался снимать осаду, но тут увидел, как из города улетают аисты вместе с аистятами.
Отлет птиц подсказал Аттиле, что у осажденных кончается продовольствие, и он приказал плотнее сжать кольцо осады. Аквилея была сожжена до основания и разграблена. Город был полностью уничтожен; было забыто даже место, где он находился. На века в этих краях осталось имя агрессивного и жестокого человека – Аттила…
После гуннского разгрома городская жизнь переместилась в бывшее предместье Градо, которое быстро разбогатело и процветало вплоть до нашествия лангобардов (568). В VII в. Градо оказался под защитой византийцев. Однако аквилейский патриарх, помирившийся с Римом, перебрался в более надежное место – в Чивидале. Его патриархия разделилась на две части: островную, находившуюся под покровительством византийцев, и континентальную, которую опекали лангобарды. Вскоре островная патриархия попала в зависимость от Равеннского экзархата, а позже – от венецианских дожей.