Леоне да Модена родился 23 апреля 1571 года, между шестью и семью часами вечера, в Старом гетто в Венеции, в доме, принадлежавшем некоему Якобу Луццатто. Его матерью была Рахель (Диана), дочь Иоканана Леви, которого в 1540 году изгнали из Неаполитанского королевства вместе с остальными тамошними евреями. Его отец, Исаак да Модена, принадлежал к более прославленному роду, история которого известна на протяжении пяти столетий. Семья да Модена происходит от ссыльных из Франции, которые нашли убежище в Италии, сначала в Витербо, а затем в Модене, где семья преуспела. Отсюда их фамилия. Прадед Леоне, Исаак, переехал из Модены в Болонью, где у него была своя компания. Он был отцом Мордэхая (Марко) да Модена, который еще больше прославил семью. Марко уважали за его познания; ему принадлежит несколько небольших работ, связанных с изучением древнееврейского языка. Однако он посвятил свою жизнь медицине. Учился в университете своего родного города и, как все обладавшие должной подготовкой местные врачи, в 1529 году стал рыцарем Золотой Шпоры во время визита императора Карла V. Он умер в 1530 году, в возрасте всего 50 лет. Его дети прославились не меньше. Один из них, Шемая да Модена, преждевременно погиб в результате своих алхимических опытов. Другой сын, Абталион (ум. 1611), был поразительным ученым, которого, по словам его племянника, современники цитировали чаще, чем упоминали. Он очутился в центре внимания, когда отправился с миссией к папе Григорию XIII, чтобы просить об отмене запрета на талмудическую литературу. Он произнес перед Папской курией блестящую речь на латыни, которая длилась два часа. Еще один сын, Соломон, был не только ученым и отцом ученых, он прославился и благодаря своей жене Фиоретте, знаменитой своими глубокими познаниями в иудаике. Позже она поехала в Палестину, где окончила свои дни в атмосфере набожности и учености. Отец самого Леона, Исаак, был старшим из трех братьев; обстоятельства вынудили его рано заняться делами. Как и остальные члены его семьи, он, судя по всему, отличался суеверностью, а также вздорным характером – споры между тремя братьями о разделе отцовского наследства продолжались 32 года! Однако в житейских делах он весьма преуспел. В 1569 году он вынужден был уехать из Болоньи из-за жестокого указа об изгнании, изданного папой Пием V. Изгнанники обосновались в Ферраре.
Здесь в ночь на 16 февраля 1570 года, в пятницу, произошло сильное землетрясение. Невзирая на святость субботы, еврейские обитатели города вместе с соседями-христианами бросились очертя голову бежать в сельскую местность. Несколько дней после этого земля дрожала, вызывая общую тревогу. Правда, тогда не пострадал ни один еврей и – что казалось чудом – ни одна из городских синагог не получила ни малейшего ущерба. Тем не менее это событие имело большое значение для жизни евреев. Во-первых, в результате общения с неким ученым-христианином, рядом с которым он очутился в своем загородном убежище, Азария де Росси, сам беженец из Болоньи, написал перевод Послания Аристея, ставший второй частью его эпохального труда, Meor Enajim, который заложил основы еврейской литературной и исторической критики. А во-вторых, именно после землетрясения Исаак да Модена решил вместе с семьей искать прибежища в Венеции; так что его сын Леоне, по чистой случайности, родился в городе, с которым его потом так тесно отождествляли. Через восемь дней обрезание младенца совершил Менахем Азария да Фано, который считался самым известным каббалистом своего времени; впоследствии он стал наставником да Модены.