Пробыв в Венеции около восьми месяцев, семья вернулась в Феррару; на обратном пути ребенка едва не похитил носильщик-христианин. Как только мальчик научился говорить, он демонстрировал преждевременное развитие во всем. В 2,5 года он публично произнес нараспев урок из Книги Пророков; таким было обычное начало обучения иудаике в то время. Он переболел всеми детскими болезнями, в том числе оспой и солитером; правда, ни одна болезнь не представляла угрозы для его жизни благодаря лечению одной старухи-знахарки. Такое невезение сопровождало его всю жизнь – и даже до рождения, если верить его собственным словам. Типичным можно назвать случай в загородном доме, где его отец соорудил купальню для ритуальных омовений. Юный Леоне свалился в нее, играя с друзьями, и едва не утонул. В то время Исаак да Модена обеднел в результате денежного спора с кардиналом д’Эсте. Тем не менее он по-прежнему старался дать сыну лучшее образование, какое было в его силах. В Ферраре, в доме своего кузена Марко, Леоне получил хорошие знания латыни, иврита и итальянского языка, не говоря уже о музыке, пении, танцах и прочих легкомысленных предметах. В Падуе Самуэль Аркевольти, автор новаторского труда по древнееврейской просодии, посвятил его в тайны древнееврейского стихосложения. Знания пригодились ему в 1584 году, когда на Кипре скончался его наставник, Мозес Базола делла Рокка. В его честь ученик сочинил элегию, которая, при фонетическом исполнении, звучала одинаково на иврите и на итальянском. Впоследствии этому достижению не раз подражали, но превзойти его так и не удалось.
Смерть сводного брата от чумы в Анконе, в то время, когда Леоне отправился его навестить, положила конец всем надеждам на восстановление фамильного состояния. Молодому студенту пришлось самому зарабатывать себе на жизнь уроками – хотя он от всей души ненавидел такое занятие – в одной семье в Монтаньяне. В 1590 году состоялась его помолвка в Венеции с кузиной Эстер, в которую он был влюблен. Неудачи продолжали его преследовать. Невеста умерла перед самой свадьбой, и он вынужден был жениться на ее сестре Рахили, которая ему, как кажется, никогда не нравилась. 6 декабря 1591 года умер его отец, и он некоторое время пытался заниматься торговлей. Результаты нельзя было назвать обнадеживающими, и через несколько месяцев Леоне да Модена оставил попытки торговать и уехал в Венецию. Отныне с этим городом была связана вся его деятельность, за исключением коротких интервалов, до самой смерти. Ни один другой город так не привлекал его. Он много раз уезжал в другие места, иногда с намерением там обосноваться; но всегда возвращался в город в Венецианской лагуне, в грязное гетто, в котором он стал такой знакомой фигурой.
По прибытии в Венецию Леоне да Модена зарабатывал на жизнь преподаванием. Спустя короткое время его пригласили проповедовать в синагогу. Его проповеди нравились всем, слава ширилась. До конца жизни в гетто его считали настоящей звездой. Иногда по субботам он проповедовал на три или четыре темы. В мире неевреев его имя также было широко известно. Обычные горожане, патриции, послы, принцы крови и даже монахи и священники толпами ходили его послушать. Однажды, когда Леоне да Модена произносил перед смешанной аудиторией речь в память одного выдающегося ученого, он призвал собравшихся пожертвовать средства на приданое для дочери покойного. Его красноречие оказалось столь убедительным, что пожертвования потекли рекой, и через несколько минут удалось собрать 500 дукатов. Некоторое время спустя Леоне, по своему обыкновению, посетил службу в церкви Святого Иеремии, где с удивлением услышал подробный рассказ о случившемся как о выдающемся примере благотворительности. Об этом рассказал священник, который присутствовал в синагоге. На присутствовавшего в церкви раввина указали как на героя происшествия. В 1625 году Модена стал кантором в Испанской синагоге и официальным кантором венецианской общины. За некоторое время до того его сделали