После взятия Казани противоречия между двумя частями Орды усилились (западная часть Орды зависела от «повольного торга» не только с Москвой, но и с Казанью, и переход Казани в руки русских войск мог лишь укрепить ее промосковскую ориентацию). Эти противоречия смогли использовать в своих интересах русские политики. В начале 1554 года Алексей Федорович Адашев и Иван Михайлович Висковатый сумели заключить с послами Измаила договор о союзе, по которому Измаил и поддерживавшие его мурзы обязались «на всех недругов царя и великого князя... заодин быти: куды его царь и великий князь пошлет, туды ему и ходить». Когда после этого Измаил взял верх над Юсуфом и захватил верховную власть над Ордой, то это означало включение Ногайской орды в сферу русского политического влияния. В 1557 году Измаил принес «шерть» (то есть присягу на Коране) перед русским послом Петром Совиным. Он обязался не допускать нападений ногайцев на русские земли, «заодин на недруга стояти и пособляти, как можно», быть с царем Иваном «в любви» и от него «не отстати». Когда началась Ливонская война, в ней на русской стороне приняли участие отряды ногайских мурз.
Вовлечение Ногайской орды в сферу русского влияния, начатое договором 1554 года, предопределило судьбу расположенного на Нижней Волге Астраханского ханства. Заключенный с Измаилом договор предусматривал совместные действия против астраханского хана Ямгурчи, с тем чтобы посадить здесь племянника Измаила, Дервиш-Али, потомка золотоордынского хана Ахмата. В июне 1554 года на Астрахань в судах по Волге была отправлена русская рать во главе с князем Юрием Ивановичем Шемякиным-Пронским. Хан Ямгурчи, по-видимому, захваченный врасплох, бежал, в руках русской рати оказались не только брошенные воинами хана пушки и пищали, но и ханский гарем. «Посажение» в Астрахани нового хана означало фактически установление над Астраханью русского протектората. Хан и астраханские люди принесли присягу на верность царю, были освобождены русские пленные, ханство должно было уплачивать дань царю, «ловцы» царя получили право ловить рыбу «до моря безданно и беспошлинно». Позднее, однако, Дервиш-Али вступил в сношения с крымским ханом и ногайскими противниками Измаила. Весной 1556 года к нему пришел «крымского царя воевода с людми и с пушками и с пищалми на бережение от царя и великого князя». В Астрахань снова была послана русская рать. Попытка Дервиш-Али не пропустить русские войска к Астрахани окончилась неудачей. В рассказе официальной летописи об этих событиях читаем, что ногаи «астроханцев многих» взяли в плен в то время, когда те «бегали от царя и великого князя». Очевидно, что действия русской рати получили поддержку со стороны Измаила и союзных с ним мурз. Видя безнадежность сопротивления, ногайские союзники Дервиш-Али, сыновья Юсуфа, отобрали у хана пушки, передали их в Астрахань и подчинились верховной власти Измаила. Хан бежал в Азов, а оттуда направился на богомолье в Мекку. Астраханские «черные люди» принесли присягу на верность царю, и Астраханское ханство перестало существовать. Теперь весь бассейн Волги от верховья до устья оказался под властью русского царя. Достигнутые успехи были в значительной мере заслугой дипломатического искусства Алексея Адашева.
В январе 1555 года в Москву прибыли послы еще одного татарского государства, наследника Золотой орды, — Сибирского ханства. От имени хана Едигера и «ото всей земли Сибирской» послы просили царя взять их землю под свою защиту, обещая выплачивать дань «со всякого черного человека по соболю». Для принятия присяги на верность и сбора дани Иван IV отправил в Сибирь своих послов. В сентябре 1557 года послы хана Едигера привезли дань — тысячу соболей и «грамоту шертную с княжею печатью, что ся учинил князь в холопстве и дань на всю свою землю положил».
Наметились важные изменения и на Северном Кавказе, который в предшествующие десятилетия был традиционной сферой влияния крымского хана и стоявшего за его спиной султана. Правители Османской империи были заинтересованы в том, чтобы установить свой контроль над путем, который вел в обход Кавказского хребта к Каспийскому морю и странам Средней Азии, и потому побуждали крымских ханов к все новым захватам в этом регионе. Во второй половине 40-х годов XVI века хан Сахиб-Гирей прилагал большие усилия, чтобы утвердить свою власть над племенами адыгов и кабардинцев, широко используя в борьбе с ними полученную от султана артиллерию. После взятия русскими войсками Казани у местных правителей появилась возможность искать в Москве защиты от Бахчисарая и Стамбула. Уже в ноябре 1552 года в Москву прибыли князья западных адыгов, которые принесли присягу, «что им со всею землею Черкасскою служити государю до своего живота», и просили, чтобы царь их «от Крымского царя оборонил». После того как у адыгов побывал русский посол Андрей Щепотьев, принявший присягу верности у населения, в августе 1555 года в Москву прибыло новое посольство, которое снова просило помощи «на Турского городы и на Крымского царя».