Обороной руководил сбежавший из Милета грек Мемнон, назначенный Дарием управлять Нижней Азией и одновременно командующим флотом. Прежде чем заняться осадой города, Александр поручил завалить землёй глубокий ров, чтобы подкатить стенобитные машины и устроить башни из брёвен для штурмовых отрядов. Защитники пытались их поджигать или разрушить, но технику надёжно оберегали мокрыми шкурами и огромными щитами.
Пять дней долбили стены, а когда удалось сокрушить часть кладки, защитники успели за ночь заделать брешь камнями. Так продолжалось не раз. Но Александр не торопил события, словно выжидал чего-то, известного только ему. Галикарнассцы же воспринимали как проявление слабости и совершали конные вылазки, часто безнаказанные. Городские ворота приоткрывались и выпускали немногочисленные группы всадников, и они с устрашающим гиканьем неслись на сближение с противником. Вызывающе выкрикивая оскорбления македонскому роду и царю, щедро осыпали стрелами и тут же мчались назад. Их не преследовали, но нервы у македонян иногда не выдерживали, и тогда несколько всадников, размахивая мечами, устремлялись в погоню. Нередко догоняли отставших храбрецов, после чего на виду у обеих сторон происходили смертоносные поединки.
Однажды во время затишья двое пьяных македонян вышли из расположения отряда и, несмотря на запрет командира, без опаски направились к городским воротам. Размахивая мечами и обзывая галикарнассцев трусами и прочими оскорбительными кличками, они призывали храбрецов из лагеря противника сразиться, «у кого осталась хоть капля доблести». Загремели засовы, воротные створки приоткрылись, выпустив двух рослых персов в нательных металлических пластинах поверх плащей, в руках короткие мечи-акинаки и круглые плетёные щиты. Защитники стен взвыли от радости, подбадривая храбрецов, призывали наказать варваров.
Противники схлестнулись в ближнем бою, пара на пару, пылая взаимной ненавистью. Скоро персы почувствовали, что македоняне успешней владеют мечами, начали понемногу отступать. Им в помощь из ворот вывалилась разъяренная толпа и едва не растерзала обоих сражавшихся македонян. Им пришлось отступать, ловко отбиваясь от наседавших врагов и стараясь не подставлять спины коварным ударам. Их товарищи не могли спокойно смотреть на избиение, гурьбой ринулись в свалку. Теперь отступали персы и, чтобы не быть убитыми, побежали к спасительным воротам. Македоняне не отставали, и когда, казалось, персидские воины спасутся, укрывшись за стенами, ворота перед ними закрылись… Осаждённые опасались, что македоняне ворвутся в город. На глазах защитников города персов перебили.
Город продержался сорок дней. Периодически македонские командиры настаивали на штурме, а царь отмахивался, проводил дни в терпеливом ожидании добровольной сдачи Галикарнаса Осознав бессмысленность дальнейшего сопротивления, Мемнон поджёг хранилища оружия и продовольствия, увёл ночью своих воинов, в основном греческих наёмников, в крепость, возвышающуюся над городом. Оттуда, найдя рыбачьи лодки, сам бежал на остров Кос, оставив гарнизон на волю случая, сражаться и умирать.
На рассвете беззащитный город открыл ворота. Александр опять удивил, не позволил грабить дома, убивать и проявлять насилие над галикарнассцами. Мародёры безжалостно наказывались, каждого пойманного грабителя или поджигателя прилюдно казнили. Для восстановления порядка и осады крепости оставили три тысячи пехотинцев, а основное войско продолжило путь на восток.
Незадолго до появления македонян в Галикарнасе карийский престол занимала овдовевшая царица Ада. Двести лет находилась Кария под властью Персии, но управлялась собственными царями. По обычаю, правящим царём мог быть только мужчина; вдовам предписывалось передать власть старшему сыну или выйти замуж, чтобы новый супруг стал царём Карии. Детей у Ады нет, поэтому с этой стороны престол оставался без наследования. Зная это, Александр догадывался, о чём может пойти речь, когда получил приглашение царицы навестить её во дворце.
Он нашёл её приятной в обхождении, мудрой на слово и, несмотря на пожилой возраст, привлекательной. Вечер прошёл в обсуждении философских тем — в своё время она вела переписку с Платоном. За десертом с фруктами и сладким вином царица Ада завела разговор, ради которого пригласила молодого царя:
— Александр, у тебя замечательная мать, царица Олимпиада.
Александр долго не размышлял. Перед тем как посетить роскошный дворец Ады, Каллисфен предусмотрительно прояснил историю галикарнасских царей. В отличие от македонских установлений, царская власть в Карии передаётся по наследству. Если Александр займёт карийский престол, его наследники, сыновья и внуки, на законном основании всегда будут царями. Кария не Македония, в этом смысле.
— Ты права, царица! У меня есть мать, и я дорожу её любовью. Но буду рад почитать тебя второй матерью.