Кислород. Молекула, изменившая мир

Вскоре после открытия первого фермента были обнаружены и другие формы СОД. Вторую форму фермента выделили из бактерии Escherichia coli в 1970 г. опять-таки Маккордом и Фридовичем. На этот раз это был розовый марганецсодержащий фермент, но с такой же способностью устранять супероксидные радикалы. Удивительно, что многие эукариотические клетки имеют обе формы СОД. Спустя 30 лет, когда я пишу эту книгу, уже очевидно, что многие эукариоты синтезируют несколько типов СОД: обычно одна форма содержится в митохондриях, другая в цитозоле, а третья, секретируемая форма, выводится из клетки. Структура ферментов может в какой-то степени различаться, но в каталитическом центре всегда содержатся ионы металла: медь (и цинк в качестве структурного компонента), марганец, железо или никель.

Важную роль этих ферментов можно проиллюстрировать на примере так называемых «нокаутных» мышей, у которых отсутствует часть гена одной формы СОД. В 1996 г. Рассел Либовиц и его коллеги из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне сообщили, что мыши с врожденным дефектом митохондриальной формы СОД умирают через три недели после рождения. Такие мыши отличаются очень маленьким размером, выраженными признаками анемии, а также нарушением функции моторных нейронов, что приводит к слабости, быстрой утомляемости и, как выразился Либовиц, к «циркулирующему поведению»: мыши совершали круговые движения, поворачиваясь за собственным хвостом. При вскрытии выяснилось, что у них также имели место патологии сердечно-сосудистой системы и жировые отложения в печени. Митохондрии мышей, проживших более одной недели, были совершенно разрушены, особенно в тканях с высокой скоростью метаболизма, таких как сердечная мышца и головной мозг. «Нокаутные» мыши с другой мутацией того же гена не доживали и до пяти дней. У людей незначительные дефекты митохондриальной формы СОД связывают, среди прочего, с раком яичников и инсулинозависимым диабетом. Потеря цитозольной формы фермента не так страшна, хотя позднее тоже вызывает проблемы, такие как бесплодие, неврологические нарушения и рак.

Трудно подобрать более убедительные доказательства важнейшей роли СОД, однако изучение фермента еще раз показало необходимость согласованного действия разных антиоксидантов. СОД не ликвидирует токсичное вещество, а лишь позволяет в какой-то степени отсрочить решение проблемы. Продуктом реакции с участием СОД является пероксид водорода, который тоже опасен. Возникает вопрос, так ли это хорошо, если пероксид водорода накапливается в концентрации в миллиарды раз выше нормы. Известны ситуации, когда избыток СОД может представлять опасность. Например, у людей с синдромом Дауна имеется лишняя копия 21-й хромосомы. Мы не знаем точно, почему наличие дополнительной копии хромосомы приводит к таким серьезным последствиям, но знаем, что на этой хромосоме находится ген СОД, так что люди с синдромом Дауна синтезируют слишком много СОД. Синдром характеризуется окислительным стрессом, приводящим к неврологическим нарушениям. Возможно, люди с синдромом Дауна испытывают окислительный стресс именно по той причине, что у них слишком много этого фермента.

Однако в нормальных физиологических условиях весь образовавшийся пероксид водорода быстро удаляется каталазой, которая превращает его в кислород и воду. В главе 7 мы говорили о том, что существуют и другие ферменты, которые безопасным образом, без выделения кислорода, могут удалить пероксид водорода и органические пероксиды с помощью таких доноров электронов, как глутатион и витамин С. Список ферментов, способных расщеплять пероксиды, постоянно пополняется. Например, в 1988 г. Суе-Гоо Ре и его коллеги из Национального института сердца, легких и крови в США открыли новое семейство антиоксидантных ферментов, которые теперь называют пероксиредоксинами. В активном центре этих ферментов нет иона металла, зато есть два соседних атома серы, которые принимают электроны от маленького серосодержащего белка тиоредоксина. К середине 1990-х гг. похожие пероксиредоксины были выделены из представителей всех доменов жизни, так что и эти ферменты, по-видимому, уже были у LUCA. К настоящему времени известно не менее 200 генов родственных пероксиредоксинов и определена последовательность пяти человеческих генов.