Кислород. Молекула, изменившая мир

Во многих случаях нам неизвестно точное соотношение вреда и пользы антиоксидантов, прерывающих цепные реакции. Например, мочевая кислота — это мощный антиоксидант, но в высокой концентрации она способствует развитию подагры, поскольку кристаллизуется в суставах. Иногда повышенный уровень мочевой кислоты считают фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку люди с высоким уровнем этого вещества в крови чаще других страдают от сердечных приступов. Впрочем, такая простая корреляция может оказаться ошибочной. Люди с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний обычно употребляют меньше пищевых антиоксидантов. Совершенно естественная реакция организма заключается в усилении выработки эндогенных антиоксидантов. Чем сильнее прогрессирует болезнь, тем больше мочевой кислоты нужно для ее преодоления, поэтому и наблюдается связь между тяжестью заболевания и содержанием мочевой кислоты в крови. Конечно, это лишь теоретическое рассуждение, но оно подчеркивает ошибочность линейных ассоциаций. В данном случае попытки снизить уровень мочевой кислоты в плазме без изменения рациона питания могут привести к негативным последствиям. Но если мы изменяем характер питания, мы не сможем прийти ни к какому строгому выводу относительно роли мочевой кислоты. Между количеством антиоксидантов и состоянием здоровья очень мало однозначных зависимостей.

Я уже несколько раз упоминал две небольшие серосодержащие молекулы — глутатион и тиоредоксин. Оба соединения отдают электроны, что позволяет либо регенерировать антиоксиданты, такие как витамин С, либо напрямую обезвредить пероксид водорода и органические пероксиды. Это совсем не рядовые игроки, а контролеры, стоящие на страже между генами и питанием, между здоровьем и болезнью. Пришло время познакомиться с ними поближе, поскольку именно они отвечают за два последних механизма антиоксидантной защиты из списка, который я привел в начале главы: механизм репарации и стрессовые реакции. Серу считают главным противовесом кислорода как внутри отдельных клеток, так и в более обширных экосистемах.

Я прошу прощения за единственный в книге параграф «чистой» биохимии и за слабую попытку возразить генетику Стиву Джонсу, который считает, что популяризировать биохимию невозможно. Эта тема несложная, но очень важная для понимания роли серы в молекулярных процессах в больной клетке. Я приведу единственный пример. Существует огромное множество других механизмов, которые сопрягаются с данным механизмом и либо ослабляют, либо усиливают сигнал. Тем не менее атомы серы играют очень важную роль в системе проведения сигнала и поэтому активно изучаются.

Сера в связи с водородом (-SH) входит в состав лишь одной из 20 основных аминокислот — ничем не примечательной маленькой молекулы цистеина, состоящей из 14 атомов. Единственная SH-группа цистеина называется тиогруппой (а также тиоловой, или сульфгидрильной, группой). Тиолы — очень нежные, легко окисляющиеся соединения. Я представляю их в виде одуванчиков, тихонько покачивающих желтыми серными головками. Окисление тиолов может привести к одному из двух результатов. Во-первых, при удалении атома водорода (протона и электрона) два соседних серных обрубка могут связываться друг с другом, образуя так называемую дисульфидную связь (дисульфидный мостик). В присутствии кислорода дисульфидные мостики более устойчивы, чем неокисленные тиолы, и очень важны для стабилизации трехмерной структуры внеклеточных белков. Во-вторых, тиолы могут подвергаться так называемому S-нитрозилированию, открытому в конце 1990-х гг. благодаря работам Джонатана Стемлера — последнего из биохимиков Университета Дьюка, сформировавших биохимию свободнорадикальных процессов. Стемлер и его коллеги считают, что окислительный стресс усиливает выработку еще одного свободного радикала — оксида азота (NO⁺). Сам по себе этот радикал не очень активен, но в синергизме с другими радикалами окисляет тиолы. В таком случае продуктом реакции оказывается не дисульфидная связь, а тоже вполне устойчивый S-нитрозотиол (-SNO). Образование дисульфидных мостиков или S-нитрозотиолов приводит к обратимой модификации структуры белка. Присоединение атомов водорода из глутатиона или тиоредоксина позволяет вернуть исходные тиоловые группы.

Структура белков напрямую связана с их активностью, поэтому тиогруппы определяют не только структуру белков, но и их активность. Другими словами, окислительное состояние тиолов может служить молекулярным переключателем активности белков, содержащих тиогруппы. Список белков с чувствительными тиогруппами продолжает расти, и к их числу относятся некоторые важнейшие транскрипционные факторы (белки, связывающиеся с ДНК и стимулирующие транскрипцию генов для синтеза новых белков). Способность этих факторов проникать в ядро клетки и связываться с ДНК зависит от состояния тиогрупп.