Клиническая гастроэнтерология

В настоящее время доказана роль генетических факторов, связь с HLA-A – системы гистосовместимость. Дальнейшие исследования в этом направлении позволяли считать, что ген расположен между Д^2238 и Д^2241 (Fedez J. N. и др., 1996 г.), на 3–4 мегабазы от HLA-A в направлении к теломере. В 1996 г. был затем выделен новый ген, обозначенный как HLA-Н, мутация этого гена (Цис 282 Тир) встречается у больных гемохроматозом в 85% случаев. Тем не менее, еще предстоит изучить кодируемый этим геном белок и его роль в обмене железа.

Патогенез

Патогенез еще недостаточно изучен. Классический гемохроматоз представляет собой ступенчатый процесс, начинающийся мутацией HFE-гена (C282Y или H63D), нарушением насыщения трансферрина, увеличением сывороточного ферритина и завершающийся депонированием железа в жизненно важных органах, прежде всего – в печени, с формированием фиброза и цирроза.

Белок HFE вырабатывается во всех тканях, за исключением головного мозга, в наибольших количествах – в глубоких криптах двенадцатиперстной кишки. В норме HFE-белок взаимодействует с рецептором трансферрина 1 (TFR1), понижая его чувствительность к трансферрину – белку-переносчику железа. Основная роль белка HFE в криптальных клетках заключается в модуляции захвата железа, связанного с трансферрином, которые выступают в роли чувствительных рецепторов запасов железа в организме. В случае мутации C282Y HFE-белок полностью теряет способность связываться с TFR1; при мутации H63D аффинность к TFR1 снижается в меньшей степени. В нормальных условиях повышение уровня сывороточного железа приводит к повышению его захвата глубокими клетками крипт (процесс опосредован TFR и модулируется HFE). Мутация C282Y может нарушать TFR-опосредованный захват железа криптальными клетками, что формирует ложный сигнал о низком содержании железа в организме. Вследствие снижения содержания внутриклеточного железа дифференцирующиеся энтероциты, мигрирующие к вершине ворсинок, начинают вырабатывать повышенное количество DMT-1 (divalent metal transporter -двухвалентный транспортер металлов), в результате чего усиливается захват железа. В результате отсутствует ограничение всасывания железа, происходит его избыточное накопление в клетках. По данным разных авторов, эти мутации встречаются у 60–83% больных наследственным гемохроматозом (НГХ).

На сегодняшний день выделены модифицируемые (изменяемые) и немодифицируемые (неизменяемые, генетические) факторы, которые определяют степень перегрузки железом.

Модифицируемые факторы, влиящие на перегрузку железом при гемохроматозе 

Потери крови	Физиологические (менструация ++, беременность +)
	Донорство +
	Патологические +++
	(влияние на уровень гепсидина и  абсорбцию железа
Диетические	Содержание железа в пище (гемовое ++, неорганическое +)
	Алкоголь ++ (посредством гепсидина)
	Аскорбиновая кислота +
	Фитаты ↑
	Чай ↓ (танин)
Медикаментозные	Ингибиторы протонной помпы (влияние на  желудочню кислотность)

Генетические факторы, влияющие на перегрузку железом при гемохроматозе

1. Пол

2. Мутантные гены НГХ и степень перегрузки железом

• HFE +

• Гепсидин +++

• Гемоювелин +++

• Трансферриновый репептор 2-го типа +++

• Ферропортин ++

• Возможна комбинация (например, HFE +/- другие

• Модифицирующие гены Ср? TNF?

Женский пол оказывает наибольшее влияние на биохимическую пенетрантность, особенно в предклимактерический период. Среди женщин, перенесших гистерэктомию или достигших менопаузы до 50 лет, концентрация железа в печени (HIC) выше по сравнению с теми, кто перенес это в старшем возрасте. В то время как связи между количеством беременностей и тяжестью перегрузки железом среди женщин, гомозиготных по C282Y, выявлено не было. До недавнего времени защитный эффект женского пола на выраженность перегрузки железом рассматривали исключительно с точки зрения ежемесячной физиологической потери крови во время менструаций. Однако на сегодняшний день получены некоторые данные, предполагающие, что в этот процесс могут быть включены и генетические факторы.

Одним из основных модифицируемых факторов является употребление алкоголя. В экспериментах на животных показано, что прием алкоголя ассоциируется с падением регуляции экспрессии тРНК гепсидина в ткани печени, и этот эффект in vitro может быль ликвидирован путем блокирования алкоголь-метаболизирующих ферментов. Поскольку гепсидин является отрицательным регулятором метаболизма железа, описанные процессы могут приводить к большей абсорбции железа у пациентов, употребляющих алкоголь. Предполагается, что в механизмах регуляции синтеза гепсидина существенное значение имеет ген HFE, который может приводить к неконтролируемому выделению железа из макрофагов и энтероцитов.