Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Все больше фактов свидетельствуют в пользу того, что естественный отбор сыграл важную роль в формировании различий иммунного ответа между популяциями. Действительно, среди генов, демонстрирующих самые сильные сигнатуры отбора, особенно много тех, экспрессия которых у африканцев и у европейцев отличается, особенно в макрофагах и моноцитах – наиболее значимых для врожденного иммунитета клетках. Это важное наблюдение – самое веское доказательство, которым мы располагаем на сегодняшний день, что естественный отбор под влиянием патогенов существенно повлиял на различия врожденного иммунного ответа на инфекции в нынешних популяциях.

В пример можно привести мутацию, влияющую на экспрессию генов и связанную с воспалительной реакцией, ослабленной у европейцев (она касается trans-eQTL гена TLR1). Тот факт, что эта мутация демонстрирует сильный сигнал положительного отбора, позволяет нам предположить, что более слабая воспалительная реакция была для европейцев благоприятнее. Кроме того, это наблюдение поднимает вопрос об эволюционном конфликте между двумя потребностями: развить сильную воспалительную реакцию для борьбы с патогенами и избежать опасных последствий острого и хронического воспаления, например, поражения тканей и развития аутоиммунных заболеваний.

Побочные действия: аутоиммунные расстройства, воспаление и ожирение

До сих пор мы приводили многочисленные примеры генов, наблюдая, как их разнообразие сохранялось в течение миллионов лет и как вследствие изменения окружающей среды некоторые мутации стали более распространены у Homo sapiens из-за положительного эффекта – в частности, в отношении инфекции.

Тем не менее, в ходе некоторых исследований по популяционной генетике ученые обнаружили удивительный и на первый взгляд неочевидный факт: гены, разнообразие которых коррелирует с присутствием патогенов, часто связаны с аутоиммунными заболеваниями – такими, как целиакия, язвенный колит, диабет первого типа, болезнь Крона[118] или рассеянный склероз. Как получилось, что в ходе положительного отбора сохранялись мутации, не обеспечивающие защиты от болезней, как стоило бы ожидать, но, наоборот, повышающие риски их развития? Ответ на этот вопрос мы находим в самой природе таких заболеваний: ведь речь идет об аутоиммунных, а не инфекционных болезнях.

Действительно, адаптация к патогенам может в некоторых случаях привести к побочным нарушениям функций организма. Как показал Жан-Франсуа Бах, французский академик и иммунолог в педиатрической больнице Некер[119], нынешнее увеличение числа иммунных нарушений, судя по всему, является сопутствующим фактором «стерилизации» современных обществ, усилившейся в XX веке с появлением антибиотиков и вакцин. Таким образом, эпидемиологические исследования поддерживают гигиеническую гипотезу, сформулированную в 1989 году Дэвидом Страчаном из Лондонской школы гигиены и тропической медицины. Согласно этой гипотезе, после изменения окружающей среды мутации, которые в прошлом оказывались благоприятными, позволяя бороться с инфекцией, отвечают сегодня – если мы говорим о промышленных странах, где люди меньше подвержены инфекциям, – за повышение восприимчивости к аутоиммунным, воспалительным и аллергическим заболеваниям.

Все большее число исследований по популяционной генетике тоже поддерживают эту гипотезу, показывая, что при положительном отборе мишенью стали мутации, повышающие риск некоторых аутоиммунных или воспалительных заболеваний. Кроме того, наиболее высокая распространенность вариантов, связанных с таким риском, нередко наблюдается в популяциях, находящихся под сильным воздействием патогенов: это позволяет думать, что такие мутации были полезны для защиты организма при столкновении с инфекциями в прошлом.

Некоторые исследования показали возможную связь между инфекционными и хроническими воспалительными заболеваниями, как, например, инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барр[120], и красная системная волчанка, заражение Mycobacterium avium и болезнь Крона или инфекция Yersinia enterocolica и целиакия (воспаление кишечника). Целиакия является прекрасной иллюстрацией подобного эволюционного компромисса, поскольку мишенью положительного отбора стали мутации в таких генах, как IL12A, IL18RAP и SH2B3: индивиды – носители этих аллелей, хоть и подвержены повышенному риску развития этой болезни, получают в качестве «компенсации» определенную защиту от бактериальных инфекций.

В более широком смысле распространенность генетических вариантов, связанных с аутоиммунными заболеваниями, иллюстрирует сильную дифференциацию между человеческими популяциями, подтверждая корреляцию между адаптацией в прошлом и риском заболевания в настоящем. Гены иммунитета плейотропны, то есть задействованы в формировании и других функций организма, например размножения, поэтому сложно установить прямую связь между древним отбором, благоприятствующим определенному фенотипу, и пониженной адаптацией в настоящем.