Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Слово «эпигенетический» буквально обозначает «находящийся над генетикой». Мы используем его здесь, чтобы описать любую меняющую фенотип молекулярную модификацию, которая не приводит к модификации нуклеотидной последовательности ДНК. Таким образом, геном описывает совокупность материала, несущего генетическую информацию (ДНК у человека), а эпигеном – совокупность негенетических признаков, участвующих в регулировании экспрессии генов. Следует отметить, что существует очень мало доказательств, подтверждающих передачу по наследству эпигенетических меток у человека. Тем не менее, разнообразие эпигенетических профилей, наблюдаемых в человеческих популяциях, может стать объяснением значительной части фенотипических изменений. В этом контексте эпигенетические вариации – такие, как модификации гистонов, работа некодирующих молекул РНК, например, микроРНК, или метилирование ДНК – представляют собой необыкновенно важный объект для изучения взаимосвязи между окружающей средой и геномом.

Метилирование ДНК и фенотипическая изменчивость

Метилирование ДНК, то есть присоединение метильных групп к молекуле ДНК, несомненно является наиболее подробно изученной составляющей эпигенетической машинерии. Оно может меняться под воздействием таких факторов окружающей среды, как нахождение на солнце, курение, режим питания, стресс или взаимодействие с патогенами. При этом на изменчивость метилирования ДНК могут влиять генетические факторы – мутации в последовательности ДНК: в таком случае говорят о локусе количественных признаков метилирования (или meQTL). Около 20 % различий между индивидами в метилировании ДНК могут объясняться генетическими факторами.

В течение десяти последних лет выросло число исследований, занимающихся поиском ассоциаций между изменениями метилирования ДНК и рядом фенотипических признаков. Эти исследования на уровне генома называются EWAS (то есть исследования, связанные с эпигеномным поиском ассоциаций) – по аналогии с исследованиями GWAS, о которых я говорил ранее. Самым знаковым фактором из ассоциированных с метилированием является возраст: с течением жизни профили метилирования серьезно меняются. Связь между метилированием и возрастом настолько хорошо изучена, что мы можем использовать профили метилирования ДНК для почти безошибочного определения возраста индивида: в целом, расхождение между биологическим и эпигенетическим возрастом едва превышает один или два года. Есть и другие фенотипические признаки, коррелирующие с вариациями метилирования: некоторые виды раковых опухолей, аутоиммунные заболевания – такие как рассеянный склероз или диабет первого типа, – индекс массы тела или шизофрения. Тем не менее, интерпретировать результаты EWAS совсем не так просто, как результаты GWAS: отчасти по причине совместного влияния различных типов клеток, присутствующих в крови (само различие клеток крови тоже влияет на профили метилирования), отчасти – потому что не так легко установить направление связи (фенотип влияет на метилирование или наоборот?), отчасти вследствие других причин (не зависит ли эта связь от других генетических или эпигенетических факторов?).

Что может рассказать нам метилирование ДНК о популяциях

В ряде работ были изучены различия в метилировании, которые могут существовать между человеческими популяциями. Действительно, от 13 до 21 % исследованных участков ДНК клеток крови в европейских и африканских популяциях оказались метилированы по-разному. Затем ученые сравнили пять популяций из разных точек земного шара и доказали важность генетических факторов для объяснения таких различий. При этом выборка охватывала значительную часть миграционной истории нашего вида. Таким образом, профили метилирования ДНК позволяют различать основные этнические группы, подчеркивая вклад эпигенетических факторов в фенотипическую изменчивость – строение тела, реакцию на лекарства, работу органов чувств или подверженность некоторым заболеваниям. Выяснилось, что различия в метилировании между популяциями могут быть вызваны двумя причинами: неодинаковой распространенностью аллелей, связанных с изменениями метилирования ДНК (meQTL), и взаимосвязями между генами и окружающей средой.

Одно из недавних исследований, проведенных в нашей лаборатории, фокусировалось на влиянии различий между популяциями людей на метилирование ДНК при иммунном ответе. Мы изучили метилирование ДНК в моноцитах – белых кровяных тельцах (лейкоцитах), играющих первостепенную роль во врожденном иммунитете – у индивидов африканского и европейского происхождения. Были выявлены значительные различия, главным образом в генах, связанных с регулированием иммунного ответа. В частности, около 70 % участков ДНК, демонстрирующих различное метилирование у африканцев и европейцев, оказались связаны с meQTL (вариацией метилирования ДНК), что подтверждает идею о том, что различия в метилировании ДНК между человеческими популяциями вызваны в первую очередь самим генетическим фактором.

Эпигенетика и образ жизни африканских популяций