Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Несмотря на то что исследования по популяционной генетике помогли лучше понять, как естественный отбор действовал на гены иммунной системы, связи между генетическим разнообразием – как нейтральным, так и подвергшимся отбору – и фенотипами иммунитета остаются пока неясными. Даже если значительная часть различий в иммунном ответе вызвана факторами окружающей среды, немалая доля этих различий определяется составом генома человека. Исследования, связанные с полногеномным поиском ассоциаций, или GWAS, выявили генетические факторы, которые отвечают за изменчивость иммунного ответа, включая тот, что приводит к болезни. Большинство этих исследований также показывают, что генетические варианты, связанные с риском заболеваний, часто локализованы в областях ДНК, регулирующих экспрессию генов, например промоторов. В этом контексте в последние годы большое значение приобрело картирование локусов количественных признаков экспрессии (eQTL): были установлены связи между генетической изменчивостью, молекулярными фенотипами – такими, как экспрессия генов – и фенотипами на уровне организма – такими, как повышенная склонность к септицемии, воспаление кишечника, вирусный гепатит, брюшной тиф или туберкулез.

Данные эпидемиологических исследований показывают, что индивиды разного этнического происхождения могут различаться восприимчивостью к инфекционным, воспалительным и аутоиммунным заболеваниям. Результаты позволяют предположить, что это можно отчасти объяснить различным иммунным ответом у индивидов разного происхождения. Два исследования, например, изучали иммунный ответ у индивидов африканского и европейского происхождения: в частности, измерялись уровни экспрессии генов иммунных клеток в присутствии либо активаторов врожденного иммунитета, либо бактерий или вирусов (к примеру, палочки Коха Mycobacterium tuberculosis, возбудителя листериоза Listeria monocytogenes или вируса гриппа). В обоих исследованиях были обнаружены заметные различия реакции на инфекцию между двумя популяциями. В среднем, между африканскими и европейскими индивидами 21 % генов демонстрирует разную экспрессию. Таким образом, это наблюдение, вероятно, может объяснить различия между человеческими популяциями по риску развития некоторых инфекционных и воспалительных заболеваний. В поддержку этой гипотезы было отмечено, что гены, по-разному экспрессирующиеся в разных популяциях, часто соответствуют генам, которые, согласно GWAS, связаны с иммунными заболеваниями – например, ревматоидным артритом, системным склерозом или язвенным колитом; при этом частота возникновения этих заболеваний у представителей разных человеческих популяций также различна.

Воспалительная реакция: различия между европейскими и африканскими популяциями

В ряде исследований, основанных на картировании eQTL и подтвержденных, кроме того, эпидемиологическими данными, показано, что индивиды африканского происхождения демонстрируют более сильную воспалительную реакцию, чем индивиды европейского происхождения. Представляется вероятным, что, если не принимать во внимание влияние социальных факторов и окружающей среды, значительная часть этих различий будет объясняться геномом человека. Иногда всего одного генетического варианта достаточно, чтобы объяснить различия иммунного ответа между популяциями. Например, в исследовании, опубликованном нами в 2016 году в журнале Cell, моя команда показала, что единственная мутация, локализованная в гене TLR1 – присутствующая у приблизительно 70 % европейцев и практически отсутствующая в Африке (менее 2 %), – служит причиной основных различий воспалительной реакции между двумя популяциями. Присутствие этой мутации влечет за собой снижение экспрессии приблизительно 80 генов, связанных с воспалительной реакцией (эта мутация является, таким образом, trans-eQTL или «главным регулятором»), что во многом объясняет значительно более слабую воспалительную реакцию у индивидов европейского происхождения по сравнению с индивидами-африканцами.

Ген IRF2 был тоже идентифицирован как главный регулятор; единственная мутация в этом гене оказывает влияние на сотни других генов. Ее распространенность также сильно различается между африканскими и европейскими популяциями. Как следствие, эта мутация может быть причиной различной реакции на важный цитокин (IFN-γ, интерферон гамма), связанный с многочисленными аутоиммунными и воспалительными нарушениями. В общей сложности, в этих исследованиях отмечается, что генетические факторы могут активно влиять на различия в иммунном ответе, наблюдаемые между человеческими популяциями.

Естественный отбор и иммунные различия между популяциями