Люди. По следам наших миграций, приспособлений и поисков компромиссов

Наши беседы вылились в проект «Внутренняя среда организма», запущенный в 2011 году. Работы ведутся под руководством Дарры Даффи и моим в Институте Пастера. Проект соединяет в себе компетенции исследователей в самых разных областях: это иммунология, инфектология, микробиология, вирусология, генетика человека, биоинформатика, статистика и эволюционная системная биология. Своим названием проект обязан теории, сформулированной в XIX веке физиологом Клодом Бернаром: «внутренняя среда организма» – другими словами, совокупность внутренних жидкостей, необходимых для жизни всех живых существ[123], – управляет самими принципами жизни. Кроме того, наш проект продолжает традицию трансляционных[124] исследований, у истоков которой стоял Луи Пастер. Наша цель: выяснить наследственные факторы и факторы окружающей среды, формирующие иммунную систему здоровой популяции.

Исследование «Внутренняя среда организма» опирается на анализ образцов, взятых у 1000 здоровых доноров, сгруппированных по возрасту (пять десятилетий от 20 до 69 лет) и полу (500 женщин и 500 мужчин). Образцы включали свежую периферическую кровь (на которую воздействовали различными агентами – приблизительно 30 патогенами или молекулами, – запускающими врожденный или приобретенный иммунный ответ), ДНК и РНК, выделенные из клеток крови, кал, мазки из полости носа и биопсию кожи. Были сделаны классические биохимические и гематологические тесты и собран (для каждого участника) медицинский анамнез, подробные сведения о его образе жизни, питании, отношении к табаку и о других деталях, которые могли воздействовать на иммунную систему. За десять лет у нас накопилось большое количество данных об изменчивости иммунологических фенотипов и влияющих на нее факторов. Эти данные и методы, использованные для их анализа, могут служить основой для сравнительного изучения заболеваний иммунной системы.

Два исследования в рамках проекта «Внутренняя среда организма» представляются мне особенно важными для выяснения факторов, влияющих на разнообразие нашего иммунного ответа. В основе первого из них лежит вопрос: какие факторы изменяют соотношение различных иммунных клеток в крови? Прежде всего был изучен состав периферической крови, чтобы оценить изменчивость иммунной системы 1000 здоровых индивидов. Было количественно оценено 168 параметров, включая абсолютное число и соотношение клеток иммунитета, а также уровень экспрессии специфических маркеров, присутствующих в этих клетках. Сопоставив эти показатели с 140 переменными величинами, записанными для каждого индивида (возраст, пол, статус питания, вес, рост, прививки, образ жизни и т. д.), мы отметили, что только 5 переменных из 140 действительно влияют на изменчивость иммунных клеток крови: генетические признаки человека, пол, возраст, хроническая инфекция, вызываемая цитомегаловирусом (CMV), и курение табака.

Однако эти факторы на разные виды клеток влияют по-разному: соотношение числа клеток, задействованных во врожденном иммунитете (моноцитов, макрофагов, дендритных клеток и т. д.) изменяется главным образом в зависимости от генома человека, а соотношение числа клеток – участниц адаптивного иммунного ответа (Т- и В-лимфоцитов) определяется скорее иными факторами. У клеток адаптивного иммунного ответа больше продолжительность жизни, и они более восприимчивы к влиянию возраста, курения, скрытых инфекций, вакцинаций и других ненаследственных факторов, зависящих от образа жизни индивида.

Во втором исследовании тот же вопрос интересовал нас с точки зрения иммунного ответа на заражение патогенами. Мы проанализировали изменчивость экспрессии генов в клетках крови всех 1000 индивидов после воздействия бактерий (например, кишечной палочки, золотистого стафилококка или БЦЖ[125] – бациллы Кальметта-Герена, из которой готовят вакцину против туберкулеза), вирусов (вирус гриппа) и грибков (Candida albicans). Мы получили следующие результаты: приблизительно 20 % разброса значений иммунного ответа на инфекцию зависит от естественной изменчивости различных видов клеток крови человека; 10 % разброса значений объясняется ролью генома человека и, наконец, пол и возраст влияют лишь где-то на 5 % разброса значений. Однако эти пропорции являются лишь средними показателями, полученными для изученных 572 генов иммунитета: между тем, изменчивость некоторых генов – например, TLR1 – объясняется прежде всего влиянием состава генома человека, тогда как изменчивость экспрессии большинства других генов – таких как STAT1 или STAT2 – зависит от возраста и пола.