Узнав о договоренности понтифика и императора, флорентийцы попытались пойти на переговоры. Для этого в Рим отправился посол Пьерфранческо Портинари, но Климент VII был непреклонен: или Флоренция сдается без боя и Медичи возвращаются, или будет война. Переговоры с Карлом V привели к такому же результату. Тем временем уже 40-тысячная армия Карла V в 1529 году вошла в Тоскану и двинулась в сторону Флоренции. В городе знали о надвигающейся опасности, но республиканцы сдаваться не собирались и готовились к обороне. В октябре армия императора подошла близко к городским стенам. Тогда Микеланджело вызвали на совет республики и поручили ему заняться укреплением защитных стен. Его назначили главным инженером по оборонительным сооружениям Флоренции и дали свободу действий. Буонарроти специально поехал в Пизу, Ливорно и Феррару, чтобы изучить там фортификации и попытаться спроектировать надежные во Флоренции.
Микеланджело занялся постройкой укреплений на холме, откуда открывается чудесный вид на весь город с высоты птичьего полета – это было самое слабое место в плане защиты в случае атаки. Сейчас рядом с этим местом находится самая популярная смотровая площадка Флоренции под названием «площадь Микеланджело». Она была оформлена уже после объединения Италии, в конце XIX века, по проекту архитектора Джузеппе Поджи. На площади построили здание, в котором хотели открыть музей Микеланджело. Но из этого ничего не вышло, и сейчас там расположен ресторан под названием «Лоджия» с видом на город. Там любили обедать Гитлер и Муссолини во время визитов во Флоренцию, для них специально была пристроена стеклянная терраса.
Рядом с тем местом, где Буонарроти строил фортификации, находится церковь Сан-Миньято на горе. Микеланджело приказал обложить ее колокольню мешками с шерстью и закупорить все окна тюками с соломой. Дороги в город были перекрыты, ворота заперты наглухо, вокруг стен вырыты огромные рвы, все строения в радиусе полутора километров были снесены. Когда армия Карла V встала лагерем на холме поблизости – все уже было готово. Войска императора окружили город и расположили свои аванпосты под защитными стенами. Осада Флоренции длилась десять месяцев, и первое время жители города мужественно держались. Было собрано народное ополчение, 50 000 человек местных жителей, которыми командовал наемный полководец Малатеста Бальони. Выбор был не очень удачным, ведь когда-то Малатеста предал жителей города Перуджа, сдал ее войскам папы. А тот, кто предал один раз, может предать и снова. Когда Микеланджело узнал об этом, он пытался убедить совет республики поменять главнокомандующего, но его не послушали. За это он чуть не поплатился жизнью – Малатеста решил его убить, но Буонарроти был предупрежден, и ему удалось сбежать.
Первая атака была предпринята 11 ноября 1529 года, и она была отбита. Потом армия Карла V совершала атаки почти каждый день – и силы защитников республики начали таять. Местный военачальник Франческо Ферруччи, командующий небольшим отрядом, часто делал вылазки за пределы города и доставлял провизию из окрестных деревень. А 17 февраля 1530 года флорентийцы устроили футбольный матч на площади Санта-Кроче, которую отлично видно из вражеского лагеря с холма. Таким образом они хотели продемонстрировать, что ничего не боятся и им плевать на осаду. В честь этого события матч проводится до сих пор почти каждый год 17 февраля на площади Санта-Кроче, за исключением чрезвычайных положений, как, например, пандемия коронавируса. Через неделю, 24 февраля 1530 года, папа Климент VII короновал Карла V в Болонье железной короной лангобардов. Карл очень дорожил этой традицией, идущей еще от 800 года, когда первым был коронован Карл Великий как император Священной Римской империи. Но именно Карл V оказался последним императором Священной Римской империи, коронованным папой. Первого звали Карл, и последнего тоже Карл, такие бывают в истории совпадения.
Время шло, запасы провизии во Флоренции таяли, город оказался на грани голода. Были съедены все ослы, собаки, коты, крысы, мыши и голуби. Вскоре появились слухи о случаях заболевания чумой. Франческо Ферруччи вновь устроил вылазку с целью запастись едой, но на этот раз она закончилась неудачно. Разведка донесла об этом командующему войсками императора, немецкие наемники нашли отряд Ферруччи и убили всех, включая его самого. В этой битве погиб также и военачальник армии императора принц Оранский. Узнав о смерти Ферруччи, голодные флорентийцы впали в отчаяние и уже хотели, чтобы Медичи вернулись и накормили их. Еще через неделю Малатеста предал Флоренцию: он открыл ворота города и сдал его неприятелю. Случилось именно то, чего опасался Микеланджело. Республика капитулировала 12 августа 1530 года, из членов республиканского правительства некоторым удалось бежать. Остальных либо казнили, либо бросили в тюрьму.