Собор был построен уже давно, но только в 1568 году герцог решил, что пора бы украсить фреской внутренний купол. Выбрали тему «Страшный суд», чтобы во время мессы верующие, поднимая глаза, видели, что их ждет после смерти. Работы Козимо поручил своему неизменному Джорджо Вазари, и тот взял за пример «Страшный суд» Микеланджело в Сикстинской капелле. Пока Вазари придумывал сюжет и готовил эскизы – прошло еще четыре года, и работы начались только в 1572 году. Еще через два года умирает Козимо I, и в тот же год, следом за своим покровителем, скончался Джорджо Вазари. Новый герцог Франческо I Медичи поручил руководство работами главному помощнику Вазари художнику Федерико Цуккари. В настоящее время это самая большая фреска в мире, ее площадь около 3600 квадратных метров – размер футбольного поля. На куполе изображено более 700 персонажей, из которых 248 ангелов, 234 души, 102 святых, 35 проклятых, 13 портретов, 12 животных, 14 чудовищ, 23 детей-ангелочков. Фреска состоит из пяти гигантских концентрических колец. На самом верхнем и маленьком изображены 24 пророка из Ветхого Завета. Второе кольцо – серафимы, херувимы, ангелы и архангелы. Третье – святые и блаженные, четвертое – фигуры добродетелей. В пятом, самом большом кольце, видны сцены воплощения: мертвые встают из своих могил, облекаются в земные тела, праведные возносятся на небо с помощью ангелов, а грешники мучаются в аду, где дьяволы их поджаривают на огне или бросают в котлы с кипящим маслом. Самая центральная сцена: изображен Иисус – судья, внизу слева от него – Мария, внизу справа – святой Иоанн Креститель, а еще чуть ниже – Адам и Ева, опоясанные фиговыми листьями.
Под фигурой Христа виден ребенок, который в одной руке держит гвоздь, а в другой – занесенный над головой молоток. Он собирается забить гвоздь в голубой шар, олицетворяющий планету Земля. Это символизирует то, что он останавливает вращение Земли, и в день Страшного суда все планеты остановят свое вращение. Еще ниже – три фигуры добродетелей: Вера, Надежда и Любовь, дальше – женская фигура, которая олицетворяет церковь. Она снимает с себя доспехи, и ей на плечи ангелочки накидывают белый плащ – церковь из воинствующей превращается в торжествующую. А в самом низу – старая, многогрудая женщина изображена спящей. Это мать-природа, которая кормила всех своей грудью, теперь ее работа закончена, и она отдыхает. Над ней видны четыре ребенка, которые тоже спят, один даже прикрыл глаза рукой. Это четыре сезона, их работа тоже закончена. Слева от них старик с крыльями разбивает песочные часы – это Время, которое останавливает свой ход. Справа скелет – это Смерть, которая переламывает об колено свою косу, она ей больше не нужна.
Семь смертных грехов изображены в виде зверей и чудовищ: многоголовая гидра – зависть, жаба – жадность, трехглавый Цербер – обжорство, медведь – гнев, осел – лень, кабан – похоть, Люцифер – предательство и высокомерие. Люцифер огромен, его высота 8,5 метра, об этом с гордостью пишет сам автор, Федерико Цуккари. Падший ангел с тремя головами, лицами и ртами, которыми он пожирает трех главных предателей: Иуду – предателя божьего, Кассия и Брута – предателей человечества, убивших Юлия Цезаря. Этот эпизод взят из «Божественной комедии» Данте Алигьери. Среди портретов, расположенных в третьем кругу, между святыми и блаженными, изображены: король Франциск I, папа Лев X, император Карл V, герцог Козимо I Медичи и его старший сын Франческо, портреты художников и скульпторов той эпохи: Вазари, Амманати, Джамболонья, Баччо Бандинелли, Бенвенуто Челлини. А Федерико Цуккари написал себя вместе со всей своей семьей. Работы были завершены в короткие сроки, и 19 августа 1579 года купол во всем своем великолепии был представлен флорентийскому народу.
Говорят, если бы Филиппо Брунеллески увидел свой купол украшенным фреской, а не византийской мозаикой, он пришел бы в бешенство, взял топор и разбил бы и свод, и весь гигантский собор на части. Ведь он не терпел, когда делали не так, как он скажет.
Великий герцог Тосканы