Митридат I (рис. 37), которого Трог Помпей характеризует как «человека необыкновенной доблести», став твердой ногой на древних землях между Тигром и Евфратом, не смог, однако, развить свой успех на Западе, так как уже в конце 141 г. до н. э., оставив армию и вновь завоеванные области на попечение своему наместнику-полководцу, он отправился на Восток, где и прошли последние годы его жизни. Кто угрожал в это время восточным рубежам могущественной Парфянской державы, сказать трудно, но, несомненно, что эта угроза была как-то связана с событиями, которые сопровождали гибель Греко-Бактрийского царства. Скорее всего это была угроза вторжения в Парфию тех отрядов или племен, которые составляли правое крыло хлынувшей из-за Аму-Дарьи новой волны кочевников Средней Азии. Как бы то ни было, судьба новой «мировой державы» даже к концу царствования Митридата I была еще далеко не ясна. Окончательно эта судьба решилась в течение последующих двух десятилетий, в царствование сына Митридата — Фраата II, брата Митридата — Артабана II и, наконец, сына последнего — Митридата II.
Фраату II в 130–129 гг. до н. э. пришлось отражать натиск деятельного и талантливого военачальника и полководца Антиоха VII Сотера («Спасителя»), предпринявшего последнюю серьезную попытку спасти гибнущее царство Селевкидов, а вслед за победой над Антиохом испытать горечь поражения в борьбе с отрядами саков. Парфянский царь сам пригласил саков в Иран для совместной борьбы против Антиоха VII, обещая им за помощь богатую военную добычу.
Явившись по зову Фраата II на арену военных действий тогда, когда судьба селевкидского царя была уже решена, саки потребовали от своего «союзника» выплаты обещанной им доли добычи, но получили отказ. Обманутые в своих ожиданиях и оскорбленные надменной формой отказа, саки начали грабить и немногочисленные греческие поселения в Иране, и основную массу местного оседлого населения. Попытки парфянских войск изгнать саков не увенчались успехом, а сам Фраат II, будучи предан воинами Антиоха, которых он включил в состав своей армии, погиб в одном из сражений. В борьбе с кочевниками, опустошавшими Парфянскую державу, погиб и преемник Фраата, его дядя Артабан II. Летучие кочевые отряды появлялись в самых разных областях «великой державы», достигая границ Армении и Месопотамии, но в конце концов были оттеснены на юго-восток в древ-тою Дрангиану (на границе современных Ирана и Афганистана); эта область и поныне носит их имя — Сеистан (от «Сакастан» — «страна саков»).
Окончательная победа над саками выпала на долю Митридата II, сына погибшего в борьбе с кочевниками Артабана II. В период его царствования Парфия превратилась в крупное царство, утвердилась в положении «мировой державы». Победив саков и превратив Сакастан в сатрапию Парфянского царства, расширив свои владения на Востоке завоеванием низовьев р. Мургаб и крупнейшего городского центра Мерва, а на западе — оккупацией части Армении, уступленной ему за помощь в захвате престола армянским царем Тиграном II, Митридат II первым из парфянских государей присваивает себе титул «царя царей». Этот царь был также, как это справедливо отметил акад. В. В. Бартольд, «первым государем в мировой истории, имевшим сношения как с державой востока — Китаем, так и с державой запада — Римом»: китайская династийная хроника династии Хань содержит краткую, но четкую характеристику Парфянского царства конца II — начала I в. до н. э., а из сообщений античных авторов известно о встрече на Евфрате в 92 г. до н. э. знаменитого римского полководца Суллы с парфянским послом Оробазом.
В течение примерно 30 лет после смерти Митридата II (88 или 87 г. до н. э.), в то время как Рим укреплял свои позиции в восточном Средиземноморье, в Парфии шла ожесточенная внутренняя борьба между различными политическими группировками и сменилось несколько царей. При последнем из них, Фраате III, в 65 г. до н. э. произошло первое вооруженное столкновение между римлянами и парфянами: в этом году легат знаменитого римского полководца, участника первого триумвирата Помпея, Афраний вытеснил парфянские отряды с территории Кордуэпы, одной из спорных областей. Этот незначительный на первый взгляд эпизод в деятельности Помпея на Востоке, где Рим овладел уже Малой Азией и всем восточным побережьем Средиземного моря, включая Сирию, ознаменовал собой начало жестокой, затянувшейся на многие столетия борьбы за главенство на Переднем Востоке.