Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

К 2009 году, когда она поступила в аспирантуру Института Сэнгера в Кембридже, исследователи сосредоточились на классификации рака в соответствии со списком генетических мутаций, присущих тому или иному типу опухоли[62]. В итоге исчезло такое понятие, как «рак молочной железы»: ему на смену пришли по крайней мере десять отдельных типов опухолей, каждый из которых отличается собственным набором генетических изменений. Аналогичным образом теперь существуют и не менее четырех видов рака кишечника, причем каждый имеет свои особенности и поддается специфическому типу лечения.

По мере того как поступало все больше данных, извлекаемых из сотен, а затем и тысяч образцов, становилось все очевиднее, что не бывает и двух похожих видов рака. Даже те опухоли, которые зарождаются в одной и той же ткани и выглядят так, будто они принадлежат к одному подтипу, могут иметь абсолютно разные наборы драйверных мутаций. Постепенное раскрытие исследователями подлинных масштабов генетической мозаики уникальных клонов, обосновавшихся внутри индивидуальной опухоли и способствующих развитию резистентности, еще более усложняло картину.

Сейчас Ник-Зайнал, возглавляющая собственную исследовательскую группу на факультете медицинской генетики Кембриджского университета, решила немного отойти от «геноцентричного» воззрения на рак. Вместо того чтобы сосредоточиться на наличии или отсутствии специфических мутаций в отдельной опухоли, она изучает более широкий ландшафт генетических повреждений, отыскивая в различных видах рака общие закономерности, которые способны объяснить лежащие в его основе биологические процессы и обозначить наиболее эффективные способы лечения.

Приступив к изучению целостных геномов различных видов рака, она и ее команда обнаружили, что существуют устойчивые закономерности повреждений, а их обобщение имеет больше смысла, чем простое составление списка отдельных драйверных мутаций. Запустив презентацию на экране своего компьютера, она показывает мне весь геном опухоли молочной железы 47-летней женщины, изображенный на визуальной диаграмме Circos. Картинка представляет собой большой круг с вписанными в него фрагментами разноцветных колец, пересеченных множеством непрерывных и разорванных тонких линий. Это немного похоже на замысловатые узоры мандалы, которые я рисовала на своем спирографе в детстве.

То, что мы видим, – это мутации из среза опухоли, накладываемые друг на друга и не разделяемые на отдельные клоны в стиле TRACERx (см. гл. 6). Сам круг представляет собой «портреты» всех двадцати трех хромосом человека, расположенные вплотную друг к другу. Кольцо из красных точек показывает все «однобуквенные» «опечатки» в ДНК. Внутри него находится кольцо, отражающее информацию о небольших вставках и изъятиях: зеленый цвет отмечает место, где фрагмент ДНК был добавлен, а розовый – где он был утерян. Толстые черные линии, пересекающие центр круга, указывают на те места, где поменялись местами целые участки хромосом.

Этот конкретный рак молочной железы не является чем-то особенным с генетической точки зрения. В его геноме около 2000 мутаций, в том числе пара ключевых ошибок в известных драйверных генах. Пациентка хорошо отреагировала на гормональную терапию и находится в полной ремиссии. Ник-Зайнал переходит к следующему слайду. Это еще один вид рака молочной железы, который на поверхностный взгляд выглядит почти неотличимым от предыдущего. В его геноме тоже около 2000 мутаций с очень похожим генетическим рисунком мандалы, и он также поддается гормональной терапии. Но скоро даже мой не слишком наметанный глаз замечает разницу. Новый рисунок гораздо более сложен, здесь множество линий, образующих паутину в центре, а красные и зеленые полосы гораздо ярче. Интересно, что у этих двух опухолей нет общего генетического дефекта, несмотря на то что они сформировались в одной и той же ткани и ведут себя одинаково.

«Здесь 11 000 мутаций, в том числе 4 000 делеций», – говорит моя собеседница, проводя пальцем по почти сплошному розовому кольцу внутри круга. Это паттерн, в котором она мгновенно распознает особенность опухоли, имеющей мутацию в гене MLH1: ее наличие означает, что ген не в состоянии исправлять конкретное повреждение ДНК посредством процесса, называемого репарацией неспаренных оснований. Однако, хотя такая мутация относительно распространена в опухолях кишечника, при раке молочной железы ее обычно не ищут. Вместо этого пациентка получит стандартное лечение гормонально-положительного заболевания, даже если надежда на то, что оно сработает, невелика.