Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Именно в силу своей заинтересованности в том, чтобы соотнести паттерны повреждения раковых клеток с правильной терапией, Ник-Зайнал начала работать с доктором Хивой Фассихи, которая руководит национальной службой Великобритании, опекающей людей с пигментной ксеродермой – заболеванием, от которого страдает Джош Барнфазер. С помощью этого ведомства у Ник-Зайнал появился образец ДНК его ангиосаркомы, взятый в ходе первой операции в 2017 году.

Поскольку клетки Джоша не способны восстанавливать генетический ущерб, вызванный ультрафиолетовым излучением, их ДНК была пронизана сигнатурами повреждений, вызванных солнечным светом. Ник-Зайнал показывает мне диаграмму Circos его опухолевого генома, опоясанную толстым ярко-красным кругом всех ультрафиолетовых мутаций. В этом, понятно, нет ничего удивительного. Но зато по-настоящему странным оказалось обнаружение того, что на генетическом уровне аномалия никак не походила на ангиосаркому, каким бы ни был его диагноз. Из всех 800 000 изменений в геноме опухоли не было ни единого участка из числа тех, которые обычно называют «генами ангиосаркомы».

Затем Ник-Зайнал присмотрелась повнимательнее. Среди хаоса мутаций, причиненных ультрафиолетом, прятался другой признак разрушения. Он был не очень заметен и присутствовал только в небольшой части клеток, взятых из опухоли, но он определенно был там. Одна из мутаций, вызванных ультрафиолетовым излучением, поразила ген, кодирующий молекулярную машину под названием «ДНК-полимераза-эпсилон» (POLE), которая копирует ДНК с чрезвычайно высокой точностью в те моменты, когда клетка готовится к делению. Ошибки в POLE не позволяют клеткам «вычитать» только что скопированную ДНК, наполняя геном тысячами «орфографических ошибок», – такое явление называется ультрагипермутацией. На первый взгляд может показаться, что оно просто добавляет новые нарушения в геноме, который и без того уже разрушен. Но открытие Ник-Зайнал имело серьезные последствия: по ее расчетам, если рак имеет мутацию в POLE, он, вероятно, отреагирует на иммунные ингибиторы контрольных точек.

Применение таких препаратов, обычно называемое иммунотерапией, остается самым популярным средством лечения рака с момента открытия препарата «Гливек». Они работают либо за счет нейтрализации молекулярного «выключателя», который обычно мешает иммунным клеткам атаковать опухоль, либо путем внедрения в «секретное рукопожатие», которое раковые клетки используют, чтобы убедить иммунные клетки в том, что они не представляют угрозы[63].

В отличие от тестов для таргетной терапии, которые полагаются на наличие или отсутствие конкретной мутации, выявить скрытые биологические маркеры, которые определяют, откликнется ли чей-то рак на иммунотерапию, намного сложнее. Появляется все больше свидетельств того, что ингибиторы контрольных точек, как правило, лучше всего работают с раком, который имеет высокую степень гетерогенности, но присутствие мутировавшего гена POLE – или даже просто его «отпечатков пальцев» в геноме – остается одним из немногих позитивных индикаторов, которыми мы располагаем в настоящее время. У Ник-Зайнал не было ни малейших сомнений: иммунотерапия выступает для Джоша единственным шансом.

Прежде чем согласиться на назначение иммунотерапии, медицинская бригада Джоша отправила образец его первичной опухоли для дальнейших лабораторных исследований, призванных подтвердить его готовность к новым процедурам. Первоначальный тест оказался отрицательным, но Ник-Зайнал не сдавалась. Ее собственный анализ свидетельствовал, что мутация POLE присутствовала только в одной из подгрупп раковых клеток Джоша, поэтому, скорее всего, она выявится в одной из его вторичных опухолей, а не в небольшом фрагменте первичного рака. Она так изводила сотрудников лаборатории телефонными звонками, умоляя их проверить еще, еще и еще несколько образцов, что те в конце концов уступали. Как и следовало ожидать, очередной тест на первичной опухоли и уплотнении в одном из лимфатических узлов дал положительный результат.

Но даже этого было недостаточно, чтобы получить доступ к иммунотерапии. В то время когда Ник-Зайнал занималась своими анализами, Национальная служба здравоохранения Великобритании бесплатно предоставляла эти очень дорогие лекарства лишь крайне узкому кругу пациентов с раком легкого и меланомой, а пациенты с опухолями, содержащими POLE-мутации, в это число не входили. Иначе говоря, Джошу каким-то образом нужно было найти 60 000 фунтов, необходимых для первых трех доз, – невероятно трудная задача для аспиранта из небогатой семьи и без солидных сбережений. Оставалась единственная опция – краудфандинг.

За несколько месяцев он собрал десятки тысяч фунтов, причем не только благодаря друзьям и родственникам, живущим в его родном городе Халле, Восточный Йоркшир, но и благодаря людям из других мест. Ради этого устраивались лотереи и уличные сборы, викторины в пабах и рождественские дни джемперов. Этого оказалось достаточно, чтобы приступить к первому курсу иммунотерапии в начале декабря 2018 года.