Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

В то десятилетие фармацевтические компании разрабатывали и тестировали лекарства, которые предназначались для уничтожения молекул, генерируемых вирусом, но все они при индивидуальном применении демонстрировали лишь ограниченный эффект: вирус обретал устойчивость, а инфекция возвращалась. Так продолжалось до тех пор, пока иммунолог Дэвид Хо и математик Алан Перельсон не составили математическое уравнение, которое показывало: вероятность того, что у вируса одновременно возникнет устойчивость к трем разным лекарствам, составляет 10 миллионов к одному. Осознание этого факта по-настоящему изменило жизнь, и в результате тройная комбинированная терапия, известная как HAART, обеспечила ВИЧ-положительным людям почти нормальную продолжительность жизни, по крайней мере в странах, где такие лекарства распространены и доступны.

Коктейль из таргетных методов оправдан и с математической точки зрения: если различные лекарства бьют по разным точкам раковой клетки, провоцируя выработку несхожих механизмов резистентности, то вероятность одновременной выработки раком устойчивости к обоим препаратам сильно снижается. Например, если клетка, обладающая резистентностью к какому-либо определенному таргетному препарату, встречается в опухоли с относительно низкой частотой, скажем, один раз на 100 000 клеток, то тогда, учитывая, что даже небольшая опухоль обычно содержит более 100 млн клеток, можно ожидать, что там окажется по крайней мере 1000 резистентных клеток. Лечение может убить 99,999 % рака, но оставшегося крошечного очага сопротивления будет достаточно для того, чтобы побежденная опухоль снова начала расти, – факт, который, к сожалению, в избытке подтверждается в больницах по всему миру каждый день.

Комбинация двух препаратов поднимает планку намного выше: если каждая терапия убивает восприимчивые опухолевые клетки по-разному, то вероятность того, что у клетки найдутся сразу обе мутации, которые гарантируют ее устойчивость, составляет один к 10 млрд. Тем не менее такой вариант все еще в пределах возможного, особенно для очень крупных и быстро развивающихся опухолей, а комбинированные испытания двух препаратов сразу не привели к тому успеху, на который надеялись многие исследователи. Однако наращивание количества лекарств до трех или четырех делает почти невероятным то, что в опухоли обнаружится клетка с полнейшим набором механизмов резистентности. Главное – иметь под руками достаточный ассортимент лекарств, которые воздействуют на разные пути, используемые раковыми клетками для воспроизводства. Однако у нас такого набора нет из-за господства в фармацевтической индустрии того самого принципа «Я тоже», о котором говорилось выше.

В настоящее время мы находимся на той стадии, когда имеющиеся у онкологов ингредиенты позволяют «взбить» лишь ограниченный набор коктейлей. Если в моем барном шкафчике есть десять разных видов водки, три марки вермута, персиковый шнапс и пара фруктовых соков, то я могу приготовить достойный мартини, «Секс на пляже» или «Отвертку». Но я никогда не смогу преподнести вам «Олд фешн» или «Маргариту». Наша нынешняя коллекция таргетных методов лечения рака имеет столь же ограниченную палитру.

Профессор Биссан Аль-Лазикани и ее команда в Институте исследования рака в Лондоне используют большие объемы данных и машинное обучение в надежде расширить содержимое «барного шкафчика» для химиококтейлей. Они начали с того, что выбрали 470 факторов, вызывающих рак, – те гены, которые известны своими мутациями в раковых клетках, – и сосредоточились примерно на 120 кодирующих белках, которые выступали подходящими мишенями для лекарств. Затем они проследили все взаимодействия между различными молекулами внутри раковых клеток, выяснив, какие белки «общаются» друг с другом, могут ли они активировать или дезактивировать другие белки и т. д.

В конце концов исследователи составили карту всей социальной сети – обширной сферы, сконцентрированной вокруг нескольких ключевых, сопряженных друг с другом «хабов» и подобной картам воздушных маршрутов или интернет-соединений. Каждый из них представляет собой кластер взаимосвязанных генов, содержащих потенциально поддающиеся лечению мишени. Однако все цели, которые досягаемы для нынешнего арсенала онкологического лечения, сгруппированы вокруг пары узлов в одном маленьком сегменте сети. И вы можете бить по нему изо всей силы, но остальная часть сети при этом нисколько не пострадает. Она избежит неприятностей, а раковые клетки укрепят резистентность и продолжат расти.