Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Как известно, наличие определенных мутаций в конкретной опухоли предопределяет, длиннее или короче окажется жизнь после постановки диагноза. Если имеется какой-то явный фактор, подталкивающий раковые клетки к воспроизводству, мы можем более или менее оценить свои шансы. Однако на сегодняшний день мы не располагаем качественными данными, позволяющими утверждать, что назначение такого-то лекарства, нацеленного сугубо на эту мишень, действительно изменит шансы на выживание, идет ли речь о месяцах или годах. Мы не научимся превращать «плохой» рак в «хороший» рак, если будем продолжать в том же духе, что и всегда, – обнаруживать все новые раковые драйверы и придумывать лекарства, которые их блокируют. На этом пути мы будем получать те же результаты, что и прежде, только нишевых и дорогостоящих терапевтических методов будет все больше и больше. Показатели выживаемости при этом будут потихоньку карабкаться вверх, но обеспечить радикальную трансформацию этим не удастся.

Пару лет назад, давая комментарий журналу Nature, Винай Прасад сказал:

«Прецизионная онкология вдохновляет. Какой врач или пациент не захотел бы использовать генетику, чтобы адаптировать терапию под конкретного человека? Но столь же заманчиво и путешествие в прошлое на машине времени. Кому не хочется повернуть время вспять, чтобы избавиться от рака еще до того, как тот начал расползаться? Тем не менее по состоянию на 2016 год и та и другая идеи остаются неосуществимыми, нерентабельными и не гарантирующими успеха в будущем. Однако в одном из этих гипотетических сценариев риторика настолько опережает реальность, что мы рискуем обмануть даже самих себя».

Нам нужно лучше стараться. Мы обязаны постараться.

Открываем «барный шкафчик» [60]

Если вы обсуждаете с большинством онкологов и исследователей вопрос о том, откуда взялась устойчивость к таргетным методам лечения, то ответы, как правило, можно свести к одному слову: коктейли. Комбинации различных вариантов химиотерапии широко используются с 1950-х годов, когда Сидни Фарбер, педиатр-новатор из Новой Англии, начал тестировать смеси из лекарств на своих молодых пациентах с лейкозом – в то время смертельной болезнью. Успех Фарбера, сумевшего превратить искру надежды в полноценную ремиссию, многих будоражил мыслью о том, что в один прекрасный день все виды рака удастся вылечить с помощью правильной комбинации лекарств.

В ходе обычной химиотерапии пациенту предлагается сочетание двух или более препаратов, которые бьют по конкретным внутриклеточным механизмам. Например, ABVD, типовая комбинированная терапия против лимфомы Ходжкина, представляет собой смесь из четырех различных медикаментов: адриамицина, блеомицина, винбластина и дакарбазина. Первое лекарство нарушает работу молекулярных механизмов, раскручивающих ДНК для копирования, второе вызывает разрывы цепочек ДНК, третье парализует работу внутренних каркасов, участвующих в делении клеток, а последнее «склеивает» нити ДНК вместе, не позволяя им разделяться. Однако совокупные побочные эффекты, вызываемые всеми этими препаратами, не только могут оказаться тяжелыми во время лечения, но также провоцируют нарушение работы сердца, бесплодие и даже вторичный рак впоследствии.

Несмотря на то что применение химических коктейлей довольно хорошо показало себя в повышении долгосрочной выживаемости при лейкозе, лимфоме и некоторых солидных опухолях (в частности, при раке яичек), упование на то, что для каждого вида рака будет найдено свое идеальное сочетание лекарств, не оправдалось. Некоторые виды болезни кажутся на редкость устойчивыми к химиотерапии: они выталкивают лекарства из организма, повышая резистентность всеми доступными способами.

Та же самая идея вновь возникает в «дивном новом мире» прецизионной онкологии: секвенируйте опухоль, найдите драйверные гены, а затем накройте максимальное число из них терапевтическим коктейлем, не позволяющим раку эволюционировать. Этот подход, кстати, многое заимствовал у комбинированной терапии при ВИЧ, разработанной в середине 1990-х годов; та же, в свою очередь, опиралась на предшествующие труды Фарбера в сфере комбинирования химиотерапевтических препаратов.