Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

В отличие от клеток кожи, которые «обстреливаются» канцерогенным ультрафиолетовым излучением, слизистая оболочка пищевода подвергается меньшему воздействию потенциальных канцерогенов. В то время как ежегодно в мире более миллиона человек заболевает немеланомным раком кожи, соответствующий тип рака пищевода – так называемый плоскоклеточный рак – фиксируется в пятьдесят раз реже. Иными словами, можно ожидать, что в клетках здорового пищевода мутаций окажется гораздо меньше, чем в нормальной коже, не так ли?

Нет, не так. Подобно векам, пищевод представляет собой мозаику из мутировавших клеточных клонов, однако их гораздо больше, и они крупнее. Каждый из них – это клеточный кластер, который несет в себе ту или иную мутацию важного гена рака и, разрастаясь, вытесняет соседние здоровые клетки. Неожиданностью стало то, что, хотя в пищеводе в целом встречается меньше мутаций, чем в образцах кожи людей того же возраста, Мартинкорена со своей командой обнаружил в нормальной ткани пищевода более высокую долю дефектных клонов, чреватых мутациями драйверных генов рака. Это поистине поразительно: к тому времени, когда вы достигнете среднего возраста, около половины всех клеток вашего пищевода, вероятно, будут нести злокачественную мутацию в гене NOTCH, а многие другие клетки будут иметь ошибки в иных ключевых генах.

Желая проиллюстрировать свое наблюдение, исследовательская группа включила в статью, описывающую проделанную работу, один из моих любимых примеров визуализации генетических данных: мутировавшие клоны клеток были представлены в виде кругов различных цветов и размеров, которые выглядят как сказочный старинный узор на ткани. Образцы, взятые у молодых людей в возрасте от 20 до 40 лет, разбросаны на этой диаграмме маленькими цветными пузырьками, примыкая к группе более плотно сконцентрированных кругов людей среднего возраста, которые, в свою очередь, уступают место безудержному взрыву борющихся за свободное пространство перекрывающихся овалов в том сегменте диаграммы, где представлен человек старше 70 лет. Причем вопреки тому, что каждая клетка этого человека заключала в себе одну раковую драйверную мутацию или больше, у него самого не было никаких внешних признаков, свидетельствующих о непорядке с пищеводом.

Бородавки и тому подобное

Чем активнее ученые ищут опасные мутации в нормальных клетках, тем больше они их находят. К определенному возрасту каждая из ваших клеток, вероятно, несет в себе несколько мутаций, и многие из них были бы названы драйверами рака, если бы их нашли в опухоли, а не в здоровой ткани. Неизбежный вывод заключается в том, что все наши клетки немного испорчены. И это абсолютно нормально.

«Ваша кожа – это настоящая мозаика мутаций, – бормочет Фил Джонс, вглядываясь в мое лицо, пока мы разговариваем. – У вас уже видны признаки повреждений от солнечного света, так что, вероятно, одна из двадцати клеток приобрела те же мутации, что находят при раке кожи. Это просто чтобы вы знали. Если вы проживете еще долго, то у вас может два или три раза начаться немеланомный рак кожи, который вы, скорее всего, вылечите у внимательного и дружелюбного дерматолога, – добавляет он, успокаивая меня. – Но по сравнению с количеством мутаций на всей вашей коже это число незначительно. И отсюда интересный вопрос: что же происходит между тем моментом, когда клетка просто обзаводится ненадежным геном, предрасполагающим к раку, и самим образованием шишки?»

Джонс пытался найти ответ на этот вопрос, занимаясь мышами, несущими ошибочную модификацию гена p53, которая часто встречается при раке и которую он мог активировать по команде в небольшой группе кожных клеток. Модифицированный ген связан с маркером, который заставляет клетку светиться флуоресцентным зеленым светом под объективом специального микроскопа; это позволяет обнаруживать потомство подобных клеток, как только они начинают воспроизводиться. Затем ученые щелкают генетическим «переключателем», чтобы запустить работу мутантного p53, и терпеливо наблюдают за тем, что происходит. Вначале дефектные клетки довольно быстро растут в количестве, расталкивая своих соседей и превращая небольшой участок кожи во флуоресцентное зеленое пятно. Однако вскоре темп замедляется – через полгода уплотнение еще можно заметить, но через год все возвращается к норме.