Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Последняя деталь пазла была найдена в 1987 году, когда ученые выяснили, что образцы рака кишечника, взятые у людей, не имевших семейной истории этого заболевания, отличались мутацией именно в том месте генома, где предположительно скрывался ген APC. Как и в прогнозе Кнудсона относительно спорадической ретинобластомы у детей, сделанном в 1971 году, в данном случае злополучный «двойной удар» по обеим копиям гена-супрессора тоже мог быть первопричиной случайного возникновения раковых заболеваний у тех людей, кто не наследовал эту болезнь генетически. Чем активнее ученые искали ненаследуемые виды рака, тем чаще они находили двойные сбои опухолевых супрессоров – наряду с одиночными повреждениями онкогенов.

В конечном счете перед ними предстала обобщенная диспозиция, где фигурировали две разновидности генов, участвующих в развитии рака: опухолевые супрессоры, которые в нормальном состоянии защищают наши клетки и устраняют повреждения в них, и онкогены, которые в том же нормальном состоянии заставляют клетки воспроизводиться. Для того чтобы клетка вышла из-под контроля и превратилась в опухоль, требуется сочетание сверхактивного ускорителя и неисправных тормозов.

К началу 1990-х появилась возможность нарисовать карту мутаций с подробным указанием конкретных изменений, прокладывающих путь от здоровой клетки к раковой опухоли. Наилучшим примером подобной карты выступает так называемая фогельграмма (Vogelgram), впервые предложенная генетиком Бертом Фогельштейном: на ней отмечены пять конкретных мутаций, которые превращают здоровую клетку кишечника сначала в небольшой полип, а затем в крупный полип и зрелую опухоль, переходящую в конце концов в инвазивный метастатический рак.

Работа, выполненная командой Вайнберга, подтверждала эту догадку: ее представители показали, что они способны превратить здоровые человеческие клетки в злокачественные, опираясь на комбинацию пяти онкогенов и опухолевых супрессоров. Любопытно, что для аналогичной трансформации мышиной клетке требуется лишь два онкогена, что подчеркивает разницу в восприимчивости к раку между грызунами с небольшой продолжительностью жизни и представителями нашего вида. Как и предсказывает «парадокс Пето», для запуска опухоли в долгоживущем и крупном организме, подобном нашему, требуется гораздо больше «попаданий», чем для провоцирования онкозаболевания у крошечной мышки. Люди необычайно устойчивы к раку, хотя нам порой может казаться иначе.

Через сто с лишним лет после того, как были высказаны первые предположения, объяснявшие появление рака повреждениями хромосом, мы наконец смогли составить представление о том, каким образом определенная комбинация дефектных онкогенов и опухолевых супрессоров позволяет больным клеткам переходить к бесконтрольному росту и обманывать смерть. Некоторые из этих сбоев могут передаваться по наследству, изначально закладывая неприятные жизненные риски, но в большинстве своем они накапливаются на протяжении жизни, формируя по мере человеческого взросления набор «опечаток» в книге генетических рецептов, управляющей нашими клетками. Поврежденные клетки в подобных случаях начинают беспрепятственно расти; процесс набирает скорость, в списке мутаций все большее их количество помечается галочкой, а заканчивается все неизлечимым метастатическим раком.

Но вернемся в Бостон. Боб Вайнберг допивает остатки своего горячего шоколада и рассуждает о своей карьере, посвященной разгадыванию генетических головоломок, связанных с раком: «Я никогда не говорил, что нам удастся найти все гены или что мы сумеем найти лекарство от рака. Я вовсе не думал, что открытие онкогена Ras само по себе решит проблему рака, поскольку знал, что все будет гораздо сложнее, – размышляет он с присущей ему рассудительностью. – Тем не менее к 1999 году многие утвердились в мысли о том, что если бы у нас имелся полнейший репертуар мутаций, в сочетании своем заставляющих здоровую клетку превращаться в злокачественную, то с концептуальной точки зрения это было бы весьма удовлетворительным результатом. Более того, кто-то мог бы даже подумать, что мы, возможно, почти решили проблему рака».

Это, однако, иллюзия, которая быстро испаряется.

Мозаика мутаций

Немеланомный рак кожи в ряду прочих онкологических заболеваний стоит как бы особняком. Из-за того что его опухоли редко приводят к смерти и легко поддаются лечению, во многих странах их даже не учитывают в регулярной статистике рака. Тем не менее эта разновидность рака очень распространена: ежегодно она поражает более миллиона человек, в особенности тех, кто живет в солнечных местах и при этом обладает светлой кожей. Повсеместность и распространенность делают немеланомный рак кожи полезной моделью, позволяющей лучше понять генетический путь, ведущий к раку вообще, придерживаясь при этом расхожей идеи о том, что здоровая клетка постепенно накапливает ошибки в особо важных генах.