Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Еще один ключ к разгадке был предложен в статье, опубликованной в 1971 году Альфредом Кнудсоном, американским генетиком из Техасского медицинского центра (Texas Medical Center), который занимался изучением ретинобластомы – редкой формы глазного рака у детей. Этот специалист выделил два типа маленьких пациентов, страдающих от этого недуга. У одних в семейном анамнезе часто встречались родственники, сталкивавшиеся с ретинобластомой, и такие дети уже в раннем возрасте имели множественные опухоли в обоих глазах. Других можно было назвать невезучими, поскольку к их числу относился лишь один ребенок из 20 000, у кого рак, по-видимому, возникал совершенно случайно, поражая лишь один глаз и проявляясь в более позднем возрасте.

По мнению Кнудсона, эти детские опухоли никак не сочетались с утвердившейся идеей о том, что рак является результатом постепенного накопления множества мутаций, идущего на протяжении всей жизни. Вместо этого он произвел математический расчет, показывающий, что появление как наследуемой, так и случайной ретинобластомы можно объяснить повреждениями лишь одного защитного гена, полученными различными путями.

Вот как это работает. Во всех наших клетках содержатся две копии каждого гена – одна от матери и другая от отца. Некоторые из этих генов являются опухолевыми супрессорами, которые не дают клетке бесконтрольно воспроизводиться. Для того чтобы клетка вела себя нормально, достаточно хотя бы одной работоспособной копии опухолевого супрессора, но вот если утрачены обе копии, то беда неизбежна. И хотя Кнудсон не знал, какой именно ген стоит за развитием заболевания, он предположил, что у детей из тех семей, в которых ретинобластома наследовалась, одна копия этого неизвестного опухолевого супрессора изначально повреждена. И когда какое-то «попадание» выводило из строя другую, здоровую копию, этого вполне хватало для того, чтобы клетка лишалась своей защитной силы: теперь в ней все могло пойти наперекосяк. Сказанное означает, что в подобных случаях наследования вероятность развития ретинобластомы чрезвычайно высока – особенно если принять во внимание уровень мутационного безобразия, наблюдаемого даже в здоровых клетках. Напротив, для ребенка, унаследовавшего две здоровые и полноценные версии гена-супрессора, требуется одновременное «попадание» в обе копии одной и той же клетки. Такой расклад гораздо менее вероятен; именно это объясняет, почему случайная (спорадическая) ретинобластома крайне редко встречается у детей, не имеющих в семейной истории болезни такого заболевания.

В паре с открытием опухолевых супрессоров в геноме, которое ранее сделал Харрис, гипотеза «двух попаданий» Кнудсона позволяла предположить, что рак является результатом отсутствия двух копий защитного гена в семьях, отличающихся устойчивыми линиями наследования. Но при этом вся предшествующая работа с онкогенами вирусов свидетельствовала, что для превращения нормальной клетки в злокачественную достаточно лишь одной мутантной копии. Более того, нужно было как-то объяснить и те случаи рака, когда ни имелось ни плохой наследственности, ни вирусной инфекции. Казалось, никому не под силу сплотить все эти открытия в одну Большую Идею.

По иронии судьбы собрать всю картину воедино удалось двум ученым, которые трудились в специализировавшейся на изучении онкогенов лаборатории Вайнберга. Занимаясь ретинобластомой, они обнаружили неуловимый ген первого известного опухолевого супрессора, который назвали RB. Теперь мы знаем, что RB отвечает за синтез белка, выполняющего функцию жизненно важного «тормоза» клеточного цикла, который предотвращает деление клеток до тех пор, пока они не будут готовы к этой процедуре. В последующие годы было найдено еще больше подобных супрессоров. Среди них оказался, в частности, ген APC, еще один контролер клеточного роста, наследуемый в семьях с множественными полипами кишечника. Гены BRCA1 и BRCA2 были признаны «виновниками» развития наследуемого рака молочной железы, яичников и предстательной железы; одновременно было доказано, что они играют жизненно важную роль в восстановлении поврежденной ДНК. У членов семьи Г. – невезучих родственников Паулины Гросс, портнихи, позже превратившейся в профессорского ассистента, – содержались ошибки в гене, который входит в «аптечку», позволяющую восстанавливать ДНК. И, конечно, в этом ряду должен быть упомянут TP53, печально известный «хранитель генома». Люди, унаследовавшие поврежденную версию этого гена, отличаются повышенной предрасположенностью к развитию многих видов рака в относительно молодом возрасте: она называется синдромом Ли – Фраумени.