Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Благодаря щедрости четырех пациентов, готовых пожертвовать свои ненужные кусочки век науке, команде Института Сэнгера удалось тщательно изучить 234 крошечных образца этих хирургических обрезков. Используя высокоточный метод секвенирования ДНК, исследователи приступили к поиску мутаций из списка обычных «подозреваемых» – семидесяти четырех наиболее распространенных «генов рака», которые ранее связывали с развитием немеланомного рака кожи и других видов опухолей. Возраст доноров, пожертвовавших свои веки, составлял от 55 до 73 лет, все они были здоровы и не имели явных признаков рака кожи. В свете подобных характеристик то, что обнаружили Джонс и его коллеги, выглядело весьма и весьма удивительным.

Дело в том, что они ожидали найти хотя бы какие-то следы ущерба, оставленные ультрафиолетом и другими источниками. В конце концов, эта кожа провела более половины жизни, подвергаясь воздействию вредных факторов и претерпевая другие издержки человеческого существования. Но вместо этого исследователи обнаружили, что изучаемые ими клетки пронизаны тысячами мутаций: иногда их было столько же, сколько находили в некоторых полноразмерных опухолях. Другой неожиданностью стало открытие того, что эти образцы внешне совершенно здоровой кожи были на самом деле мозаикой из групп мутировавших клеток, известных как клоны, каждая из которых возникла из какого-то одного поврежденного предка. Всего один квадратный сантиметр кожи содержал около 40 различных клонов, самый крупный из которых включал в себя около 3000 клеток.

Еще более невероятным оказалось то, что приблизительно у четверти упомянутых клонов были обнаружены ошибки в генах – драйверах рака, причем некоторые из них вобрали даже две или три предположительно вредные мутации. Несколько клонов имели такие же дефекты в гене, кодирующем p53 и TP53, которые часто встречаются в случаях рака у человека. Исходя из представления о списке соматических мутаций, ведущих к раку, можно было предположить, что все эти клетки вот-вот превратятся в опухоль, но они удивительным образом не выказывали никаких внешних признаков внутренней генетической нестабильности. Например, ученые выяснили, что в клонах, покрывающих всего пять квадратных сантиметров кожи, известный возбудитель рака NOTCH содержит больше мутаций, чем 5000 раковых опухолей, обобщенных в Атласе генома рака (The Cancer Genome Atlas)[27] – крупнейшей мировой базе данных, концентрирующей опухолевые мутации. Превратится ли в конечном итоге какой-либо из этих мутировавших клонов в опухоль? Мы не знаем этого наверняка, хотя полученные результаты, безусловно, предполагают, что в здоровых тканях гораздо больше «опасных» мутаций, чем мы вообще могли себе представить. Это и есть тот хаотичный генетический ландшафт, из которого в конечном счете возникает рак.

А есть ли вообще такая вещь, как норма?

Обнаружение того, что нормальные, здоровые клетки представляют собой настоящее скопище мутаций, не должно было вызвать удивление. Ведь еще в 1981 году ученые заметили в печени мышей, подвергавшихся воздействию канцерогенных веществ, участки мутировавших и потенциально раковых клеток, казавшихся под микроскопом совершенно нормальными. Две исследовательские группы независимо друг от друга выяснили, что в крови примерно каждого десятого здорового человека к 65-летнему возрасту появляются клетки, несущие в себе мутации, которые обычно наблюдаются при лейкозе. Другая команда ученых установила, что многие клетки совершенно здоровых легких содержат сбои в одном из наиболее распространенных драйверных генов, провоцирующих рак легкого. Любопытно, что еще одно исследование обнаружило аналогичное явление в случаях эндометриоза – незлокачественного, но крайне неприятного и болезненного заболевания, при котором отдельные участки ткани матки начинают расти в случайных местах женского тела. Эти блуждающие клетки матки содержат раковые мутации, которые могут распространяться и проникать в соседние ткани, но они никогда не становятся злокачественными опухолями.

Впечатляющая картина мутационной мозаики, расположившейся в здоровой ткани, была получена в 2018 году в результате исследования, которым руководил Иниго Мартинкорена, коллега Фила Джонса из Института Сэнгера. Продвигаясь от внешнего покрытия к внутренней ткани, этот специалист стремился понять природу происхождения рака пищевода – трубки, соединяющей полость рта с желудком. Образцами нормальной ткани пищевода невозможно обзавестись в ходе обычных хирургических операций, таких обрезков просто не бывает, и поэтому на сей раз их источниками стали жертвы несчастных случаев, чьи органы были переданы для трансплантаций, призванных помочь другим людям.

Заручившись дополнительным согласием семей доноров, команда собрала небольшие срезы пищевода девяти здоровых людей от 20 до 75 лет. Затем образцы, предварительно разделенные на 850 крошечных кусочков, подверглись такому же тщательному анализу на наличие раковых возбудителей, какой проводился с фрагментами кожи век.