Мятежная клетка. Рак, эволюция и новая наука о жизни

Чтобы узнать побольше о происхождении этих загадочных полиплоидных гигантов, Пиента и его коллеги построили то, что они назвали «ускорителем эволюции». Это гексагональный микрофлюидный чип площадью не больше ногтя, содержащий миниатюрный кремниевый ландшафт, отведенный под освоение раковыми клетками[50]. Внутри чипа находится сеть крошечных взаимосвязанных камер, соединенных туннелями, размеры которых достаточны для перемещения диплоидных клеток, но малы для более крупных полиплоидных. В отличие от условий обычной чашки Петри, где все клетки омываются одним и тем же количеством питательных веществ, кислорода и лекарств, «ускоритель эволюции» позволяет ученым задавать в этом крошечном мире химические градиенты. Пиента и его команда установили чип с низкой концентрацией химиотерапевтического препарата (доцетаксела) с одной стороны и высоким его уровнем с другой, поместили на арену группу чувствительных к лекарству раковых клеток предстательной железы. Потом они начали наблюдать за тем, что будет происходить.

Используя метод цейтраферной микроскопии, команда в течение нескольких недель отслеживала клетки, блуждавшие по своему стеклянному миру. В нем быстро начали появляться гигантские полиплоидные клетки, особенно в областях с самым высоким уровнем доцетаксела. Чем выше была концентрация препарата, тем большим было количество гигантов, что указывало на их устойчивость к лечению. Напротив, более мелкие диплоидные клетки в основном быстро уничтожались самыми высокими концентрациями доцетаксела, а выжившие их представители старались мигрировать в менее токсичные области.

Присмотревшись, Пиента обнаружил, что полиплоид мог образовываться двумя способами. Первый заключался в неполном делении клетки, в процессе которого она создает копию своей ДНК, но затем не делится на две части. Этого следовало ожидать, учитывая, что действие доцетаксела основано на повреждении им молекулярного каркаса, который управляет клеточным делением. Однако был обнаружен и второй способ создания полиплоидов: им оказалось слияние клеток. Повсюду пары диплоидных клеток сливались вместе, образуя гигантских монстров. А дальше стало еще страшнее. Мало того, что клетки сливались, образуя полиплоиды; эти гиганты, в свою очередь, также давали потомство в виде новых диплоидных дочерних клеток, поголовно устойчивых к препарату.

«Эти клетки просто выстреливают одна за другой, – говорил Пиента, представляя полученные данные ошеломленной аудитории, – и чем дольше продолжается терапия, тем больше полиплоидов мы получаем».

Хотя это и звучит шокирующе, открытие клеточного слияния внутри опухоли, возможно, не так уж и странно в конечном итоге. Слияние происходит и в нормальных ситуациях человеческой жизни, например во время формирования плаценты, когда мышечные клетки сливаются вместе, образуя длинные волокна, или же при заживлении ран. Бесспорно, способность двух клеток объединяться уже закодирована в нашей ДНК, и поэтому нет ничего удивительного в том, что опухолевые клетки тоже способны получить доступ к этой программе и активировать ее.

Исследователи заметили, что раковые клетки могут целиком поглощать целые клетки внутри опухолей (этому явлению присвоили довольно симпатичное название «эмпериополез»)[51]. Ранее слившиеся клетки были найдены в нескольких видах рака: они возникали в ответ на химиотерапию, лучевую терапию или изменения в микросреде опухоли. Тем не менее их считали безобидной диковинкой, которая вряд ли будет воспроизводиться и, скорее всего, обречена на смерть.

Существуют также доказательства слияния раковых клеток со здоровыми клетками, что, по мнению некоторых ученых, может быть главным триггером распространения рака. Эту идею впервые выдвинул более 100 лет назад немецкий патолог Отто Айхель, который, увидев, как белые кровяные тельца атакуют раковые клетки, задумался над тем, не могут ли они, наоборот, объединять свои усилия. Несмотря на интригующие намеки, полученные в ходе экспериментов на животных, было трудно понять, происходило ли нечто подобное в человеческой популяции и имеет ли это практическое значение. Тем не менее в статье 2018 года, опубликованной командой Орегонского университета здоровья и науки в Портленде, штат Орегон, были представлены убедительные доказательства слияния опухолевых и иммунных клеток у пациентов с раком поджелудочной железы. Авторы этого текста утверждали, что чем больше образуется слитых клеток, тем ниже шансы больного на выживание.

Теперь, когда Пиента знает, что гигантские клетки существуют, и представляет, на что они способны, он видит их повсюду. Посмотрев на клетки опухоли предстательной железы, растущие в обычной большой колбе и погруженные в одну и ту же жидкую среду, он обнаружил, что около 3 % из них были полиплоидными, а все остальные – диплоидными. После добавления внушительной дозы доцетаксела доля первых возросла до 90 %, а когда лечение прекратили, снова снизилась до 3 %. Однако все диплоидные клетки теперь оказались устойчивыми к препарату.