Миелопролиферативные новообразования

Повышение дозы в настоящее время рассматривается только как временная мера до переключения на ИТК2 при недостаточном эффекте терапии. Снижение дозы необходимо проводить при развитии токсичности. Использование иматиниба впервые в истории ХМЛ позволило достичь длительной общей выживаемости у большинства пациентов. Эти результаты коренным образом перевернули представление о принципах лечения в онкологии, впервые продемонстрировав превосходство таргетной терапии над всеми другими методами лечения и возможность с помощью всего лишь таблетированной терапии достигать практического излечения большей части больных. В результате самого большого исследования IRIS использование иматиниба позволило достичь 10-летней общей выживаемости (ОВ) у 83,3 % больных ХМЛ, частота достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО) составила 82,8 % [36]. Данные результаты были подтверждены в академических исследованиях: 10-летняя ОВ 82 % в исследовании German CML study IV [37] и многочисленных сообщениях об опыте из клинической практике в том числе и в отечественных условиях: 10-летняя ОВ в обычной клинической практике в г. Санкт-Петербурге составила 67,5 % [5], по данным НМИЦ гематологии МЗ РФ при использовании иматиниба у больных ХМЛ наблюдалась 12-летняя ОВ – 78,8 % [38]. Основными побочными эффектами терапии иматинибом является гематологические: анемия, нейтропения, тромбоцитопения и негематологические: задержка жидкости, в особенности периорбитальные отеки, боли в мышцах, тошнота, диарея. Также часто имеют место и отклонения лабораторных показателей: повышение АСТ, АЛТ, креатинина, а также снижение глюкозы, что часто является, относительно благоприятным у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом [35].

Нилотиниб – высокоселективный ингибитор BCR::ABL-тирозинкиназы. Синтезирован на основе молекулы иматиниба и обладает большим сродством к BCR::ABL-тирозинкиназе по сравнению с иматинибом [39, 40]. Активен в отношении мутантных форм BCR::ABL тирозинкиназы (за исключением мутаций Y253H, E255K/V, F359V, T315I) [41]. В первой линии терапии в ХФ ХМЛ используется в начальной дозе 600 мг/сут, в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии нилотиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [42]. Независимо от фазы ХМЛ прием осуществляется 2 раза в сутки в равных дозах с интервалом примерно 12 часов ± 3 часа. Рекомендован прием препарата строго натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80 %), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба в плазме. При развитии токсических проявлений доза нилотиниба может быть снижена. Основными проблемами, возникающими при использовании нилотиниба являются нарушения углеводного и липидного обмена, повышение уровня АСТ, АЛТ, липазы, субъективные проявления в виде кожной сыпи, зуда, головных болей, слабости, миалгий. В результате применения нилотиниба в два раза повышается риск развития сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, острые нарушения мозгового кровообращения).

Дазатиниб – многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR::ABL и тирозинкиназы семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFR, PDGFR). Активен в отношении большинства мутантных форм BCR::ABL за исключением мутаций T315I, T315A, V299L, F317L/V/I/C [41]. Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR::ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) [51]. Показана возможность дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер [43]. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК до 100 мг x 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 80 мг /сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ. При использовании дазатиниба наиболее часто среди всех ИТК встречается гематологическая токсичность, специфическим побочным эффектом дазатиниба является задержка жидкости в виде плеврального выпота, частота появления которого увеличивается со временем. Очень редким, но более серьезным осложнением терапии дазатинибом является развитие легочной гипертензии, в этом случае обязательным является отмена препарата [44].