Миелопролиферативные новообразования

Наиболее частыми серьезными нежелательными явлениями на фоне терапии понатинибом были: пневмония (7,3 %), панкреатит (5,8 %), боли в животе (4,7 %), фибрилляция предсердий (4,5 %), повышение температуры тела (4,5 %), инфаркт миокарда (4,0 %), окклюзии периферических артерий (3,8 %), анемия (3,8 %), стенокардия (3,3 %), снижение количества тромбоцитов (3,1 %), фебрильная нейтропения (2,9 %), артериальная гипертензия (2,9 %), ишемическая болезнь сердца (2,7 %), застойная сердечная недостаточность (2,4 %), нарушение мозгового кровообращения (2,4 %), сепсис (2,4 %), флегмона (2,2 %), острая почечная недостаточность (2,0 %), инфекция мочевыводящих путей (2,0 %) и повышение активности липазы (2,0 %). Выраженные окклюзии артерий сердца, головного мозга и периферических артерий на фоне терапии препаратом были зарегистрированы у 10 %, 7 % и 9 % пациентов, соответственно. Выраженные венозные тромбоэмболии на фоне терапии отмечали у 5 % пациентов. В целом, окклюзии артерий регистрировали у 25 % пациентов, получавших препарат в рамках исследования 2 фазы, при этом серьезные нежелательные реакции были зафиксированы у 20 % пациентов. Окклюзии артериальных сосудов отмечались чаще при повышении возраста пациента, а также у пациентов, имевших в анамнезе ишемию, артериальную гипертензию, сахарный диабет или гиперлипидемию.

По результатам клинических испытаний нилотиниб, дазатиниб и бозутиниб имеют сопоставимую терапевтическую эффективность [50–53]. Сравнительные исследования эффективности применения ИТК2 в первой линии терапии ХМЛ, по сравнению с иматинибом, показали более быстрое достижение ответов при использовании ИТК2. В исследовании ENESTnd применение нилотиниба позволило через два года терапии достичь БМО у 67–71 % больных в сравнении с 44 % больных в группе иматиниба [54, 55]. Сравнение дазатиниба с иматинибом в первой линии также показало преимущество в достижении БМО к 2 годам лечения: у 64 % больных, получавших дазатиниб и у 46 % больных на терапии иматинибом [56, 57].

Применение ИТК2 в качестве второй линии терапии ХМЛ оказалось эффективным как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу. По результатам исследования нилотиниба у 172 пациентов в ХФ ХМЛ при резистентности или непереносимости иматиниба БЦО был достигнут у 59 % больных, при этом ПЦО наблюдался у 44 % пациентов [58]. Применение дазатиниба во второй линии терапии у 186 больных в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к иматинибу позволило добиться БЦО у 59 % больных, при этом у 49 % больных цитогенетический ответ был полным [59, 60]. Использование дазатиниба в ФА и БК позволило достичь БЦО у 25 % больных [61–63]. Бозутиниб также является эффективным при неудаче терапии иматинибом: из группы 288 больных ХМЛ к двум годам терапии 53 % больных достигли БЦО, в том числе БМО наблюдался у 26 % пациентов [64]. Результаты исследования BFORE сравнения с иматинибом показали, что БМО к 12 месяцам терапии был достигнут у 47.2 % при лечении бозутинибом и у 36,9 % в группе иматиниба, ПЦО был получен у 77,2 % при использовании бозутиниба и у 66,4 % пациентов, получавших иматиниб [53].

Выбор препарата для терапии хронического миелолейкоза

Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний для использования любого препарата ингибиторов тирозинкиназ нет. При выборе конкретного препарата для назначения больному ХМЛ необходимо учитывать фазу заболевания, сопутствующую патологию и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также спектр мутаций гена BCR::ABL.

Терапия ИТК должна назначаться с учетом относительных противопоказаний, обусловленных сопутствующими заболеваниями для каждого из ИТК:

• нилотиниб: панкреатит, декомпенсированный сахарный диабет, окклюзионная болезнь периферических артерий и ишемические поражения сосудов [65, 66];

• дазатиниб: декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания легких, аутоиммунные нарушения, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе [67–69];

• бозутиниб: тяжелое нарушение функции печени и почек [45].

• понатиниб [47]: инфаркт миокарда, инсульт в анамнезе или процедура реваскуляризации; тяжелая или очень тяжелая гипертриглицеридемия; печеночная недостаточность; тяжелая почечная недостаточность; наличие вирусного гепатита В (HBV); панкреатит и злоупотребление алкоголем в анамнезе; одновременное применение с умеренными и мощными ингибиторами CYP3A и умеренными и мощными индукторами CYP3A; одновременное применение с препаратами, снижающими свертываемость крови, у пациентов с повышенным риском геморрагических осложнений; наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QT, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями.

Мутации тирозинкиназного домена BCR::ABL