Миелопролиферативные новообразования

Бозутиниб – является также многоцелевым препаратом, блокирующим тирозинкиназы BCR::ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT, EPHA2, PDGFR, PDGFR. Плохо чувствительны к применению бозутиниба мутантные формы BCR::ABL T315I, V299L, G250E, E255K/V. Препарат в настоящее время зарегистрирован для лечения ХМЛ в хронической фазе, фазе акселерации или бластного криза при непереносимости или неэффективности предшествующей терапии иматинибом или нилотинибом или дазатинибом. Рекомендуемая начальная доза бозутиниба составляет 500 мг/сут, прием один раз в день во время еды. Доза бозутиниба может быть повышена до 600 мг 1 раз/сут у пациентов, у которых не достигнут полный гематологический ответ через 8 недель терапии или не достигнут полный цитогенетический ответ через 12 недель терапии, а также у которых не отмечается тяжелых (>3 степени) нежелательных реакций. При явлениях токсичности доза бозутиниба может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 300 мг /сут. У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) рекомендуемая доза бозутиниба составляет 400 мг/сут. У пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) рекомендуемая доза препарата составляет 300 мг/сут. У пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени рекомендуемая доза бозутиниба составляет 200 мг/сут. Клинические данные, касающиеся эффективности препарата в дозе 200 мг 1 раз/сут у пациентов с нарушением функции печени при ХМЛ, отсутствуют [45]. Основными проблемами при использовании бозутиниба является повышение печеночных трансаминаз (АСТ, АЛТ) и специфический побочный эффект в виде учащения стула, что приводит к выраженной диарее и отмене терапии у 8–10 % пациентов [46].

Понатиниб (Айклусиг, Iclusig® [47]) – единственный пока зарегистрированный ингибитор тирозинкиназ третьего поколения. Препарат ингибирует активность нативной и всех мутантных форм (включая T315I) BCR::ABL тирозинкиназы, а также киназ RET, FLT3, KIT, семейств FGFR, PDGFR и VEGFR. Показаниями к применению являются хронический миелолейкоз в ХФ, ФА и БК при резистентности к дазатинибу или нилотинибу, не переносящих дазатиниб и нилотиниб и у пациентов, для которых последующая терапия иматинибом не представляется клинически оправданной, либо имеющих мутацию T315I. Рекомендуемая начальная доза препарата в соответствии с инструкцией по применению является 45 мг в сутки. В связи с большой частотой клинически значимых нежелательных явлений, в первую очередь сердечно-сосудистых, проводятся исследования по оптимизации дозы (начало терапии или снижение дозы при развитии токсичности до 30 и 15 мг в сутки, также вариантом действий для снижения вероятности нежелательных событий является снижение дозы до 15 мг в сутки при достижении ПЦО [48]).

В исследовании PACE, по результатам которого понатиниб был зарегистрирован FDA, была оценена безопасность и эффективность применения понатиниба у 449 пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе (ХФ-ХМЛ, 267 пациентов), фазе акселерации (ФА-ХМЛ, 83 пациента) или при бластном кризе (БК-ХМЛ, 62 пациента) и у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме острым лимфобластным лейкозом (Ph+ОЛЛ, 32 пациента), с резистентностью или непереносимостью предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК) (дазатинибом или нилотинибом) или с наличием мутации T315I [49].

В общей сложности 55 % пациентов на момент включения в исследования имели одну или несколько мутаций киназного домена BCR::ABL. По результатам пятилетнего наблюдения из 267 оцененных пациентов с ХФ ХМЛ 60 % достигли БЦО, 40 % БМО и 24 % МО4.5. Общая пятилетняя выживаемость составила 73 %, прогрессирование в ФА и БК произошло у 3,4 % пациентов. Пациенты с ХФ-ХМЛ, у которых в анамнезе была терапия меньшим количеством ИТК, чаще достигали гематологических, цитогенетических и молекулярных ответов. Из больных ХФ-ХМЛ, получавших ранее один, два, три или четыре ИТК, соответственно, 75 % (12 из 16 пациентов), 68 % (66 из 97 пациентов), 44 % (63 из 142 пациентов) и 58 % (7 из 12 пациентов) достигли БЦО на фоне терапии понатинибом. Из больных ХФ-ХМЛ, у которых на момент включения в исследование не было мутаций, 49 % (66 из 136 пациентов) достигли БЦО.