В 1490 году случилось непредвиденное. Цепочку счастливых событий, казалось нескончаемую, прервала болезнь старшего сына великого князя — Ивана Ивановича. Он был достойным наследником Ивана Васильевича, его деятельным и активным соправителем. Отец любил своего первенца, гордился им. Полюбился Иван Молодой и простому народу за храбрость на войне, за спокойствие и мудрость в делах мирных. Заболел он опасным недугом — ломотой в ногах. В Москве в то время служил лекарем Мистр Леон из Италии. Он во всеуслышание заявил великому князю, что вылечит любимого сына его, а если нет, добавил гордо врач, «то вели меня казнить смертной казнью». Ну уж об этом он мог бы и не просить. За пять лет до болезни Ивана Молодого немецкий врач Антон, как считают летописцы, уморил лекарствами одного татарского князька, проживавшего в Москве. Несчастные родственники умершего отправились прямиком к великому князю. Иван III выслушал их и моментально принял решение выдать им немца-лекаря. Он прекрасно знал, что сделают с ним татары и как отреагируют на это специалисты разных стран Европы, которых русские послы зазывали в Москву. Татары отблагодарили чуткого к чужому горю великого князя, взяли под руки горе-врача и повели его, грустно дрожащего, к Москворецкому мосту. Там шумно текла река. Там татары и зарезали немца-врача.
Этот случай напугал и оскорбил иностранцев, а Аристотель Фиораванти вообще чуть не покинул Москву. Иван III Васильевич узнал о его намерении и распорядился по-своему: отправил великого зодчего, инженера, строителя под домашний арест, естественно, под арест в московском доме, а не в итальянском. Аристотель некоторое время побуянил, а затем остыл, понял, что в строгости своей Иван III не только прав, но и справедлив. Разве разные прохиндеи, в том числе и врачи, не могли попользоваться случаем и явиться в русский город, ни бельмеса не понимая в медицине?! Деньги в Москве платили хорошие, здоровье у местных жителей было отменное, почему бы и не рискнуть? Аристотель понял это, уезжать из Руси раздумал, а к тому времени великий князь простил его, и знаменитый человек остался в Москве.
Мистр Леон из Италии наверняка слышал о печальном финале немца Антона… Сын великого князя стоически переносил прижигания больных ног стеклянными сосудами с горячей водой, пил разные горькие зелья, не кричал от боли, страдал тихо и долго, угасая на глазах, и угас действительно молодой — в возрасте 32 лет.
Огорченный отец не забыл в великом своем горе об уговоре с Мистром Леоном, повелел арестовать врача. Сидел он в темнице около шести недель. Ждал. Ивана Молодого похоронили с почестями. Помянули. Через девять дней после смерти вновь помянули Ивана. Затем прошли сороковины и еще два дня. А тут и срок казни пришел. Вывели Мистра Леона из темницы, повели за Москву-реку, к месту казни, где теперь на площади Таганской появился знаменитый театр. Мистр Леон шел не спеша — куда спешить-то?! — и удивлялся: почему его не подталкивают, не заставляют идти быстрее? Потом он понял, почему. Привели его на Болвановку, а народу там… и все шли люди с разных сторон. Поэтому-то и не спешили палачи, уважали они свой не приученный к строгому распорядку жизни народ.
При этом-то честном народе казнили Мистра Леона, а уж какой он специалист был по врачебному искусству, о том знают лишь те, кого он лечил.
После смерти Ивана Молодого внутренняя политика великого князя стала еще жестче. В стране было немало недовольных единодержавием. Некоторые из них бежали в Литву, надеясь дождаться перемен к лучшему на родине, кто-то остался на Руси. Собрать свои силы в единый кулак они не могли по разным причинам. Этим пользовался Иван III Васильевич, добивая очаги удельщины по одному и все чаще подумывая о главных соперниках — братьях Андрее Васильевиче и Борисе Васильевиче. Отношения с ними были напряженными всегда. Но до смерти матери, инокини Марфы, в 1484 году взаимная антипатия не прорывалась наружу. Сыновья уважали матушку, и ей было нетрудно удерживать их от опрометчивых шагов. В последние шесть лет отношения между братьями накалились до предела. Иван, опасаясь, как бы Андрей и Борис не окружили себя противниками единодержавия, ждал удобного момента для нанесения решительного удара по главным своим противникам.
Хотя и была еще свежа горечь утраты любимого сына, но великий князь не упустил случая осуществить давно задуманное. В 1491 году великий князь по просьбе Менгли-Гирея послал в устье Донца крупное войско с заданием помешать золотоордынцам вторгнуться в пределы крымского хана. В походе на Донец должны были принимать участие братья Ивана III Васильевича. Андрей не послал свою дружину в помощь русскому войску. Но золотоордынцы и без того сильно перепугались, узнав о крупной рати на Донце, повернули обратно.