Путь проходил через Тверь, Новгород, Псков, Ригу, Любек, Германию. В русских городах митрополит сумел получить дополнительные средства, которые были так необходимы в дороге, да и на самом соборе. В августе 1438 г. русские добрались до Феррары. Формально собор еще не был открыт, но здесь уже развернулись бурные дискуссии, носившие предварительный характер. Папа Евгений IV и его сторонники старались убедить православных принять католические догматы. Европейские государи, находившиеся на стороне «антипапского» Базельского собора, проигнорировали собор в Ферраре, а между тем в их участии греки были особенно заинтересованы; это затягивало начало официальных заседаний. В итоге решено было приступить, не дожидаясь светских властителей, и 8 октября 1438 г. собор начал свою работ у.
Главные предметы споров – филиокве, чистилище, опресноки. Исчерпав логические доводы, понтифик стал прибегать к более доступному методу «внушения»: он приказал урезать содержание сторонникам православия. В начале 1439 г. заседания собора были перенесены во Флоренцию. Здесь первоначально выдача содержания была восстановлена, но затем его вновь стали урезать.
Потеряв терпение от бесконечных прений, папа выдвинул ультимативное требование: принять к Пасхе 1439 г. (5 апреля) все условия католиков или уезжать ни с чем. Для достижения поставленных целей в ход было пущено золото и угрозы. Пошел на попятную Виссарион Никейский, показал свое истинное лицо и Исидор. В том числе и благодаря его усилиям удалось убедить умиравшего патриарха Иосифа в необходимости принятия унии. Не желавшего согласиться с ним епископа Авраамия Суздальского Исидор приказал заключить под недельный арест. Вообще, до поры Исидор держался несколько в тени, предоставив возможность выступать от имени православных наиболее последовательному его стороннику митрополиту Марку Эфесскому. Однако когда дошло до келейных консультаций с греками, Исидор выдвинулся на первый план, убеждая всех покориться и принять выдвинутые условия. Что заставило его действовать подобным образом? Деньги, честолюбие или желание попытаться спасти гибнущую Византию, как полагал Е. Е. Голубинский [Голубинский 1997в: 442]? Едва ли мы когда-нибудь получим ответ на этот вопрос. Да на самом деле это не так и важно, главное другое: Исидор определился со своим выбором и стал сторонником католицизма. На стороне Рима по понятным причинам был император. Затем сдались и остальные иерархи – все, кроме Марка Эфесского, оставшегося непреклонным до конца. 5 июля 1439 г. акт о заключении унии был подписан. В таком исходе велика была заслуга Исидора. По словам А. В. Карташева, «в состоявшемся акте Флорентийской унии русскому митрополиту Исидору принадлежит не какая-нибудь заурядная роль, а первостепенная роль инициатора и главного его устроителя» [Карташев 1993: 353].
После окончания собора Исидор получил сан кардинала-пресвитера и звание легата от ребра апостольского в Литве, Ливонии, Руси и некоторых местностях Польши. В некоторых источниках имеются сведения о том, что Исидор был настроен очень оптимистично относительно перспектив унии. Он обещал папе добиться ее утверждения на Руси. Уверенность в этом ему могла внушить сравнительная легкость, с которой на строну католического Запада удалось склонить участников собора во Флоренции. Собственный талант проповедника и образование позволяли митрополиту надеяться на то, что проблем с убеждением русской паствы как в Литве, так и собственно на Руси не возникнет. Однако на деле все оказалось намного сложнее.
В конце 1439 г. Исидор оправился в обратный путь, проходивший через Венецию морем до Хорватии, далее Загреб, Будапешт, Краков, Галицию и Литву. Проезжая через Будапешт в начале 1440 г., он обратился с посланием к окормляемой им пастве, в котором сообщал о совершившейся унии. Митрополит убеждал в истинности католической веры, призывал посещать костелы, приобщаться в них. Аналогичный призыв посещать православные храмы прозвучал и к католикам. По пути Исидор служил совместно с католическим духовенством, в том числе в костелах. При этом в Москву он явно не спешил. Оказавшись в итоге в августе 1440 г. в Вильне, он вновь посещает Южную Русь и лишь в марте 1441 г., на Вербной неделе, добирается до столицы Северо-Восточной Руси.
Такая задержка объясняется не столько страхом перед возможным неприятием унии Василием II, стремлением дать возможность привыкнуть к ней как к свершившемуся факту, но и желание укрепить ее позиции в Польше и Литве. Сделать это было совсем не просто. Не все признавали власть папы Евгения IV, местное духовенство, как католическое, так и православное, оказалось равнодушно к соединению церкви. Исидор, видимо, пытался переломить ситуацию [Зимин 1991: 91–92].