Нейрофармакология для психологов

ГАМК — тормозный медиатор. Она всегда вызывает только гиперполяризацию постсинаптической мембраны (только ТПСП) и, в конце концов, торможение постсинаптического нейрона. Возможно из-за такой предопределённости результата этот медиатор участвует в регуляции практически всех функций организма. Подавление ГАМК-ергической активности ведёт к перевозбуждению клеток, которые они иннервируют, и к гиперактивации регулируемых функций. Так, блокада выхода ГАМК из нервных окончаний столбнячным токсином приводит к гиперактивации как мышц-сгибателей, так и мышц-разгибателей и фактическому параличу в состоянии мышечного гипертонуса. Яды бикукулин и пикротоксин вызывают судороги: бикукулин — блокатор места связывания ГАМК с рецептором, а пикротоксин — блокатор С1=каналов.

Есть эндогенные регуляторы ГАМК-ергических рецепторов. Это пептиды эндозепины и непептидные лиганды ß-карболины.

Интересна история их открытия. В поисках инструмента воздействия на уникальный полифункциональный нейротрансмиттер — ГАМК, не проходящий через гематоэнцефалический барьер, в начале 1950-х годов фармакологи создали новый класс успокаивающих препаратов — бензодиазепины (см. 3.3.7.). Сначала считали, что эти вещества связываются с какими-то своими собственными, ещё не открытыми «бензодиазепиновыми» рецепторами. Однако изучение механизма их действия показало, что «бензодиазепиновые» рецепторы — это рецепторы ГАМК. Более подробные исследования выявили участок на ГАМК_д-рецепторах, где происходит связывание. Стали говорить не просто о ГАМК-рецепторах, а о ГАМК-бензодиазепиновом рецепторном комплексе как о функциональной единице, где бензоди-азепины усиливают гиперполяризующее действие ГАМК.

Рецептор ГАМК состоит из пяти субъединиц: к двум а-субъедини-цам присоединяется сама ГАМК, к двум ß-субъединицам — бензоди-азепины, а у- или ô-субъединица контролирует С1'=канал. Присоединение бензодиазепинов к своим субъединицам увеличивает прочность связывания ГАМК со своим рецептором и повышает частоту открывания С1'=канала. Сами бензодиазепины С1'=канала не открывают. Таким образом, бензодиазепины потенцируют действие ГАМК.

Один из эндогенных лигандов этого рецепторного комплекса эн-дозепин — блокатор ГАМК_А-рецепторов. Он подавляет открывание СГ=каналов. Следовательно, эндозепины оказывают возбуждающее действие, бензодиазепины — тормозное.

У животных эндозепины вызывают беспокойство, страх, прокон-фликтное поведение. У людей при введении одного из производных -карболина (эндогенного опиоида непептидной природы) наблюдалось острое беспокойство и паническое состояние. Полагают, что эндозепины и ß-карболины могут принимать участие в генерации таких психических расстройств, как навязчивые страхи, фобии, беспокойное и конфликтное поведение, нарушения на поздних стадиях алкоголизма, при некоторых проявлениях шизофрении. По-видимому, дисбаланс между тормозной ГАМК-ергической и возбуждающей глутаматергической (см. 1.3.8.) системами принимает участие в подавлении психической и моторной активности при депрессии

Возможно, ГАМК принимает участие и в развитии эпилепсии. Введение её непосредственно в мозг снижает судорожную готовность и подавляет припадок или уменьшает его выраженность. Соединения, стимулирующие синтез или обратный захват ГАМК и тормозящие её распад, обладают противоэпилептическим действием. Барбитураты оказывают противосудорожное действие, влияя на возбуждающие глутаматные рецепторы (см. 1.3.8.) и стимулируя тормозное действие ГАМК_л-рецепторов, на которых есть участок связывания барбитуратов.

Барбитураты, как и бензодиазепины, связываются с ß-субъеди-ницами ГАМК-рецептора, но усиливают эффект тормозного медиатора другим путём: они продлевают открытое состояние С1=канала, стабилизируя его открытую конфигурацию. Это усиливает поступление Cl' в клетку. В очень высоких концентрациях (токсических) барбитураты сами открывают хлорный канал ГАМК-рецептора, приводя к чрезмерному торможению нейронов, на которые действует ГАМК, что может вызвать кому и смерть.

Судороги провоцирует авитаминоз витамина В₆ — химического предшественника фермента последней стадии синтеза ГАМК.

1.3.7. Характеристика основных медиаторов: глицин

Глицин — это пищевая аминокислота, выполняющая, как и ГАМК, роль тормозного медиатора. Известный тип глициновых рецепторов ионотропный, с СГ каналом. Стрихнин, вызывающий судороги до удушья, его специфический блокатор. Крометого глицин, по-видимому, является модулятором глутаматных NMDA-рецепторов (см. 1.З.8.).

Глицин распространен в ЦНС значительно меньше ГАМК, и его физиологические функции значительно уже. Клетки Реншоу, секретирующие глицин, возбуждаются в спинном мозге коллатералями мотонейронов, поворачивающими назад и возвращающимися к этим клеткам Реншоу. Аксоны клеток Реншоу, в свою очередь, возвращаются до мотонейрона, выбрасывают из синаптического окончания глицин и тормозят этот мотонейрон. Так осуществляется «возвратное торможение».